Il fattore di crescita dei cheratinociti (KGF) e il suo recettore, Fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2), svolgono un ruolo importante nella tumorigenesi e nella chemioresistenza. L'amplificazione di FGFR2 è stata osservata nel carcinoma ovarico (CO), ma ad oggi il suo ruolo non è stato ancora chiarito. Studi precedenti, condotti nel nostro laboratorio, hanno dimostrato che KGF può agire attraverso Neuropilina 1 (NRP1), nota per promuovere la crescita nel CO. Una delle principali problematiche del CO è la resistenza farmacologica sia al cisplatino, chemioterapico impiegato nel trattamento di questo tumore, ma anche a farmaci di recente approvazione come l'Olaparib, appartenente alla classe degli inibitori di PARP (PARPi), e impiegato esclusivamente nel trattamento delle pazienti con mutazione germinale a carico di BRCA1 / 2.
I meccanismi di resistenza associati ai PARPi sono poco conosciuti, quindi è cruciale studiarli al fine di migliorare il trattamento del CO.
In questo studio, si indagherà il ruolo di FGFR2 e NRP1 nella sensibilità ai farmaci, studiando la loro modulazione dopo il trattamento con Olaparib e AZD2461 (PARPi di nuova generazione) in linee cellulari umane di carcinoma ovarico. L'aumento di questi due recettori potrebbe, infatti, favorire fenomeni di resistenza, quindi andremo a indagare se i PARPi siano in grado di modulare la loro espressione in modo da rendere le cellule più responsive al trattamento. Nel caso di una modulazione significativa si andranno a valutare i meccanismi molecolari alla base di questa, con particolare attenzione ai microRNA (miRNA).
La resistenza farmacologica al trattamento chemioterapico rappresenta una delle principali problematiche della terapia antitumorale. Un noto chemioterapico, utilizzato nel trattamento di numerosi tumori solidi, è il cisplatino, impiegato anche nel trattamento del carcinoma dell'ovaio, per il quale non ci sono a disposizione farmaci mirati o selettivi. Uno dei limiti principali legati al trattamento con cisplatino è rappresentato dai gravi effetti collaterali e dall'insorgenza della farmaco-resistenza. La sfida principale nel trattamento del carcinoma ovarico è definire i meccanismi molecolari che sono alla base dei fenomeni di resistenza, identificare nuovi bersagli terapeutici e definire nuove terapie combinate, al fine di ridurre l'insorgenza della farmaco resistenza. Anche l'introduzione di farmaci di nuova generazione come gli inibitori di PARP ha dimostrato di non essere immune ai fenomeni di resistenza.
La potenziale innovazione di questo progetto consiste nell'identificare i meccanismi alla base del fenomeno di resistenza in seguito al trattamento con i PARPi. Nel caso di un coinvolgimento diretto di FGFR2 e NRP1 si potrebbe agire utilizzando trattamenti combinati con inibitori in grado di modulare l'espressione di queste proteine in modo da ridurre i fenomeni di resistenza ed aumentare anche la sensibilità delle cellule ai i PARPi. L'approccio transazionale di questo progetto permette, partendo dallo studio di meccanismi cellulari e molecolari in vitro, di ottenere risultati interessanti da poter riportare nella clinica e nello sviluppo di nuove strategie terapeutiche.