Il mesotelioma maligno (MM) è un tumore professionale che insorge in soggetti esposti ad amianto la cui prognosi rimane infausta nonostante approcci terapeutici multidisciplinari. Il trattamento standard del MM impiega combinazioni di cisplatino e antifolati. Tenendo conto della cattiva prognosi e della tossicità della chemioterapia, sono in studio nuovi approcci terapeutici basati sul targeting di vie di trasduzione del segnale deregolati nel MM. Sono in corso studi preclinici con differenti molecole inibitorie come inibitori di mTOR, dei folati, dei recettori tirosin-chinasi e delle cicloossigenasi, e studi clinici utilizzando chemioterapia in combinazione con inibitori del proteasoma, di mTOR e dell'istone deacetilasi. Nelle cellule di MM è stata dimostrata la deregolazione di differenti vie di segnalazione, tra cui quelle mediate da recettori tirosin-chinasici (EGFR/ErbB2) e Hedgehog (Hh). Tali molecole potrebbero essere usate come bersagli molecolari utilizzando inibitori specifici. Lo scopo di questo progetto è quello di utilizzare un approccio combinato per il trattamento del MM in vitro utilizzando due inibitori specifici, uno per EGFR/ErbB2 (Afatinib, AFA) e uno per Hh (GANT-61), in combinazione tra loro su cellule di MM umano e murino. Saranno studiati gli effetti di AFA e GANT usati singolarmente e in combinazione sulla proliferazione, sulla morte cellulare e sulle vie di segnalazione intracellulare attivate nel MM. In particolare verranno analizzati proliferazione, ciclo cellulare e tipologia di morte cellulare, la modulazione delle vie di segnalazione mediate dall¿attivazione dei recettori ErbB (in particolare le vie mediate dalle MAP chinasi) e da Hh (in particolare l¿attivazione di GLI1 e 2). Infine verrà analizzata la capacità da parte dei trattamenti di inibire la migrazione cellulare. I risultati potrebbero essere utili per definire un nuovo regime terapeutico da utilizzare in studi preclinici su modelli sperimentali murini di MM.
Il MM è prevalentemente un tumore professionale che insorge in soggetti esposti ad amianto la cui prognosi rimane bassa nonostante gli interventi terapeutici multidisciplinari. Il trattamento standard di prima linea per pazienti con MM impiega combinazioni di cisplatino e antifolati. Tenendo conto della cattiva prognosi del MM e della tossicità della chemioterapia, sono in studio nuovi approcci terapeutici basati sul targeting di vie di trasduzione del segnale deregolati nelle cellule di MM. Sono in corso studi preclinici con differenti molecole inibitorie come inibitori di mTOR, dei folati, dei recettori tirosin-chinasi e delle cicloossigenasi, e studi clinici utilizzando chemioterapia in combinazione con inibitori del proteasoma, di mTOR e dell'istone deacetilasi. (Trends Pharmacol Sci. 32 (2011) 463-79). Sebbene siano stati osservati promettenti dati di sopravvivenza e tassi di risposta in pazienti oncologici trattati con EGFR-TKI di nuova generazione, questi pazienti acquisiscono resistenza al trattamento precocemente (Clin Transl Oncol. 2019). La resistenza alla terapia anti-EGFR può essere dovuta all'attivazione di vie di segnalazione alternative in cui la via di segnalazione mediata da Hh sembra avere un ruolo preponderante (Oncotarget. 2017 Apr 4;8(14):23020-23032). Il trattamento con la combinazione di inibitori delle vie di segnalazione mediata dai recettori ErbB e da Hh contemporaneamente potrebbe indurre una più forte inibizione della proliferazione cellulare rispetto a un singolo inibitore e avere un effetto meno tossico della chemioterapia.
Sulla base di precedenti risultati ottenuti dal nostro e da altri laboratori utilizzando diversi modelli in vitro ci aspettiamo che AFA e GANT siano in grado di inibire la proliferazione delle linee cellulari MM in modo dose e tempo dipendente. Ci aspettiamo che il trattamento combinato mostrerà una migliore attività antitumorale rispetto al trattamento singolo e che il trattamento combinato consenta di ridurre la dose efficace di ciascun composto.
Risultati preliminari svolti nel nostro laboratorio indicano che gli inibitori specifici AFA e GANT combinati hanno effetti additivi o sinergici dose-dipendenti su cellule di MM in vitro. La combinazione di queste molecole è in grado di aumentare l¿inibizione della crescita neoplastica rispetto all¿azione svolta dai composti utilizzati singolarmente.
L¿utilizzo di una linea cellulare di MM murina ci permetterà di confermare i nostri risultati in vivo utilizzando un modello sperimentale murino di MM disponibile nel nostro laboratorio (Benvenuto et al. Front Pharmacol. 2018 Nov 6;9:1269; Masuelli et al. Oncotarget. 2017 May 23;8(21):34405-34422). La somministrazione intra-cavitaria se ben tollerata diventerebbe estremamente conveniente per i tumori ad insorgenza pleurica e peritoneale in quanto l'agente terapeutico arriverebbe direttamente in contatto con le cellule tumorali. In letteratura sono presenti pochissimi lavori che utilizzano in modelli preclinici la combinazione di inibitori per i recettori ErbB e Hh in differenti tumori ma non per il trattamento del MM. Quindi questo studio potrebbe evidenziare il potenziale utilizzo della combinazione di AFA e GANT come agenti adiuvanti per le terapie antitumorali convenzionali (chemioterapia, radioterapia e chirurgia) nel trattamento del MM.