Nei roditori, l'isolamento sociale dopo lo svezzamento è considerato un valido modello sperimentale per lo studio dei determinanti eziopatogenetici dei disturbi neuropsichiatrici.
I meccanismi biochimici innescati dall'isolamento sociale non sono ancora pienamente chiariti.
Le recenti ricerche condotte da questa Unità Operativa, hanno evidenziato nel topo che l'isolamento sociale dal 21° al 48° giorno di vita produce una selettiva riduzione del recettore mGlu2 ippocampale ed una riduzione del comportamento esplorativo sociale (head sniffing). La ridotta disponibilità del recettore mGlu2, che controlla inibitoriamente il rilascio di glutammato, è stata da noi osservata anche in un modello di mancata resilienza allo stress. In particolare, l'esposizione prolungata (21 giorni) allo stress, oltre a ridurre la densità dei recettori mGlu2 ippocampali, riduce anche la immunoreattività dello scambiatore antiporto glutammato/cistina xCT presente nella glia, il quale, rilasciando glutammato a livello perisinaptico, partecipa all'omeostasi glutammatergica dell'ippocampo. In tale contesto sperimentale, abbiamo inoltre dimostrato che la modulazione dell'acetilazione istonica (via istone-3-lisina-27-acetilazione - H3K27Ac), realizzata tramite somministrazione di acetil-L-carnitina o acetil-N-cisteina, è in grado di ristabilire tale squilibrio. Su queste basi, ci proponiamo di studiare un eventuale ruolo riparatorio esercitato da agenti in grado di modulare l'acetilazione istonica e, quindi, ripristinare lo stato di disequilibrio glutammatergico ippocampale.
Le analisi biochimiche saranno effettuate a livello dell'ippocampo (sia ventrale che dorsale) misurando l'espressione delle proteine e del mRNA dei recettori del glutammato mGlu2 e dell'antiporto xCT. Saranno condotte analisi elettrofisiologiche a livello del giro dentato dell'ippocampo. L'analisi comportamentale sarà realizzata tramite il test del social approach (investigazione sociale di un cospecifico non familiare).
Per diverse specie di mammiferi, l'esposizione ad eventi avversi nelle prime fasi della vita, come, ad esempio, la separazione materna o l'isolamento sociale, è in grado di alterare lo sviluppo cerebrale ed il comportamento in età adulta e può sensibilizzare l'individuo alla comparsa di disturbi psichiatrici (si veda Lajud e Torner, 2013 per una completa rassegna). L'impiego di modelli animali con rilevanza traslazionale ha permesso di identificare alcuni dei meccanismi molecolari alla base di questi effetti. Ad esempio, nei roditori (ratto e topo), l'isolamento dopo lo svezzamento, evitando quindi il contatto sociale con i conspecifici, produce riproducibili e durature modifiche comportamentali (i.e., neofobia, aggressività, deficit cognitivi, ecc.), neuroanatomiche (i.e., ridotto volume della corteccia prefrontale), e neurochimiche (i.e. alterazioni dei sistemi dopaminergico e serotoninergico) (si veda Fone e Porkess, 2008 per una completa rassegna sul tema). Utilizzando il modello di isolamento sociale post-svezzamento, abbiamo dimostrato nel topo una selettiva riduzione dell'espressione del recettore mGlu2 nell'ippocampo ed una riduzione del comportamento esplorativo sociale (Scaccianoce et al., in preparazione). Questo profilo biochimico è in completa analogia con quanto abbiamo osservato nella stessa specie animale dopo l'esposizione ad uno stress cronico. Inoltre, abbiamo dimostrato che tali inferenze sul sistema glutammatergico sono normalizzate dal trattamento con acetil-L-carnitina (Nasca et al., 2017). Su queste basi, la ricerca oggetto della presente richiesta di finanziamento si ripromette di valutare se gli effetti dell'isolamento sociale adolescenziale siano sensibili ad un trattamento con acetil-L-carnitina.
Un ipotizzabile valore traslativo della ricerca in oggetto può essere ricercato in considerazione della vulnerabilità adolescenziale. L'eventuale dimostrazione che un composto endogeno come la acetil-L-carnitina, caratterizzato da elevato profilo di tollerabilità (Zanardi e Smeraldi, 2006), sia in grado di normalizzare gli effetti avversi prodotti da perturbazioni che si possono verificare in questa delicata fase della vita dell'individuo, potrà offrire, oltre ad un intervento farmacoterapeutico, un ulteriore approfondimento circa i determinati eziopatogenetici dei vari disturbi.
Referenze.
Fone KC, Porkess MV. Neurosci Biobehav Rev 2008; 32:1087-1102.
Lajud N, Torner L. Front Mol Neurosci. 2015;8:3. doi: 10.3389/fnmol.2015.00003.
Nasca et al., Neuron 2017; 96: 402-413.
Zanardi R e Smeraldi E, 2006, Eur Neuropsychopharmacol 2016; 16:281-287.