La neurotensina (NT) è un peptide localizzato prevalentemente nelle vescicole sinaptiche dei neuroni ipotalamici e nelle cellule neuroendocrine situate nella mucosa di digiuno, ileo e, in minor misura, di duodeno e colon. La NT gioca un ruolo nei processi digestivi, nella motilità intestinale e nei meccanismi infiammatori intestinali attraverso l'interazione con altri regolatori. È stato ipotizzato un suo potenziale coinvolgimento in alcuni disordini intestinali, ma è necessario incentivare la ricerca per far luce su questi aspetti ancora poco definiti. Anche per quanto riguarda un suo possibile ruolo nella patogenesi della celiachia gli studi finora condotti sono scarsi e forniscono risultati contrastanti. Il nostro studio si pone come scopo primario quello di valutare i livelli a digiuno di neurotensina in bambini celiaci al momento della diagnosi, ricercandone una possibile correlazione con la presentazione clinica, il titolo di anticorpi anti-transglutaminasi e, quando disponibile la biopsia intestinale, il danno della mucosa duodenale. Un ulteriore obiettivo sarà quello di confrontare i livelli di questo peptide nei soggetti celiaci rispetto ad un gruppo di controllo. Presso la UOC di Gastroenterologia ed Epatologia Pediatrica del Policlinico Umberto I saranno reclutati soggetti (1-16 anni) che si sottoporranno ad esofagogastroduodenoscopia per confermare la diagnosi di celiachia o per altra motivazione; verranno anche reclutati soggetti nei quali la diagnosi di celiachia potrà essere posta in base alle nuove linee guida ESPGHAN senza la necessità di ricorrere alla biopsia intestinale. Tutti i pazienti saranno sottoposti al dosaggio a digiuno di anti-transglutaminasi IgA e di neurotensina, attraverso l'impiego della metodica ELISA. I risultati di questo studio potrebbero suggerire un ruolo della NT come marker nell'ambito della celiachia, a sostegno dell'ipotesi che questo mediatore sia coinvolto nei meccanismi alla base dell'infiammazione intestinale.
È ormai ben noto che le interazioni dei neuropeptidi con i diversi tipi cellulari localizzati a livello intestinale sono cruciali in molti aspetti della fisiopatologia intestinale. Tra i vari neuropeptidi, la neurotensina (NT) è stata identificata come un importante mediatore nello sviluppo e nella progressione di molte funzioni e di molte condizioni patologiche gastrointestinali, alla luce dei suoi effetti diretti e indiretti su cellule epiteliali e su cellule del sistema neuro-immuno-infiammatorio (Zhao D et al. Peptides 2006).
Ad ogni modo, poiché la NT ed i suoi recettori sono localizzati sia nel sistema nervoso centrale che lungo il tratto gastrointestinale e poiché essa è capace di attivare direttamente neuroni, cellule epiteliali, immunitarie ed infiammatorie, i meccanismi attraverso i quali questo peptide innesca le diverse risposte gastrointestinali sono indubbiamente complessi e difficili da interpretare (Zhao D et al. Peptides 2006). E' stato suggerito che la NT possa avere un ruolo protettivo a livello intestinale, sebbene in determinate circostanze possa partecipare nel breve termine ai pathways subcellulari che promuovono una risposta infiammatoria acuta. Il fatto che la NT possa agire sia come peptide pro-infiammatorio che anti-infiammatorio sottolinea ulteriormente la necessità di una migliore comprensione dei meccanismi cellulari e molecolari alla base di questo network (Zhao D et al. Peptides 2006).
Una serie di dati indiretti implica un coinvolgimento di questo ormone nella patofisiologia dell'intestino irritabile, come ad esempio il fatto che molti fattori che possono esacerbare i sintomi di questa sindrome, quali disordini psichiatrici, alimenti, episodi infettivi intestinali, influenzano la secrezione centrale e periferica della NT. Inoltre, la gran parte dei meccanismi che sottendono la patogenesi dell'intestino irritabile, come la motilità intestinale, un'alterazione a livello del "brain-gut axis", l'ipersensibilità viscerale, l'overgrowth della flora intestinale, un certo grado di infiammazione intestinale e un'iperreattività delle mast-cellule può essere parzialmente spiegata da disfunzioni nel circuito della NT che, tra l'altro, influenza i circuiti di altri peptidi che hanno un ruolo provato nel colon irritabile (Kalafatakis K et al. Regul Pept 2011). Come nei disordini funzionali, sarebbe affascinante esplorare aspetti ancora poco conosciuti relativi al coinvolgimento di questo neuropeptide anche nelle patologie organiche intestinali.
Tra le patologie gastrointestinali su cui la ricerca è particolarmente attiva vi è certamente la celiachia, patologia dal notevole impatto sociale che assume spesso il carattere di una condizione sistemica. Essa presenta un'eziopatogenesi multifattoriale e, nonostante i numerosi progressi in termini di comprensione della sua patogenesi ottenuti negli ultimi anni, molti aspetti rimangono ancora da definire.
E' ormai chiaro che la celiachia sia una patologia immunomediata scatenata, in soggetti geneticamente predisposti, dall'ingestione del glutine: essa si manifesta con un ampio spettro di manifestazioni cliniche, è caratterizzata da una specifica risposta anticorpale e determina un danno variabile della mucosa intestinale.
Sul ruolo della neurotensina nella celiachia i dati sono tuttora contrastanti. Un recente studio su pazienti pediatrici (Montén C et al. Clin Exp Immunol 2016) ha dimostrato una correlazione tra la proneurotensina, precursore della NT, e la severità di malattia, indicando questo propeptide come un potenziale marker di malattia celiaca, e sostenendo la teoria secondo la quale la NT possa giocare un ruolo nell'infiammazione intestinale. In particolare, Monten et al. hanno utilizzato una metodica messa a punto nel 2006 per identificare il frammento 1-117 della proneurotensina, prodotto in quantità equimolari rispetto alla NT (Ernst A et al. Peptides 2006).
Sulla linea di quest'ultima ricerca, il nostro obiettivo sarà valutare se anche i livelli a digiuno di neurotensina, rilevati con una metodica ELISA in bambini celiaci alla diagnosi, possano darci qualche indicazione sul quadro di celiachia, in relazione alla presentazione clinica, alla risposta anticorpale e al danno della mucosa intestinale e se esista una differenza significativa nei livelli di questo mediatore rispetto ad una popolazione di controllo.
Alla luce delle nostre conoscenze, il nostro rappresenterebbe il primo studio condotto in Italia su pazienti pediatrici per la valutazione della neurotensina nell'ambito della celiachia. Questo potrebbe rivelarsi un nuovo marker da utilizzare al momento della diagnosi in supporto ai test anticorpali già disponibili nei casi dubbi.