Il glioblastoma multiforme (GB) è il tumore cerebrale primario più comune ed aggressivo nell'uomo, con una sopravvivenza media di circa 15 mesi. L¿aggressività di questa neoplasia è dovuta all¿elevata eterogeneità intra-tumorale e alla presenza di cellule staminali tumorali. Queste caratteristiche rappresentano la principale causa del fallimento delle attuali terapie standard (resezione chirurgica, radio- e chemioterapia) e dell¿alto tasso di recidiva. Una maggiore conoscenza dei meccanismi molecolari alla base di questa patologia è quindi di fondamentale importanza per l¿identificazione e la caratterizzazione di nuovi bersagli molecolari potenzialmente utilizzabili per lo sviluppo di terapie più efficaci e meno tossiche. A tale scopo da un'analisi preliminare dell'espressione genica condotta su set di dati pubblicamente disponibili, è stata selezionata l¿RNA binding E3 ubiquitina ligasi MEX3A, fortemente espressa in GB, per una valutazione del suo potenziale coinvolgimento nella patogenesi di questo tumore. I dati ottenuti nel nostro laboratorio hanno confermato che MEX3A è fortemente sovra-regolata nei campioni di GB, e ciò correla con livelli proteici molto bassi di RIG-I, un oncosoppressore coinvolto nel differenziamento, nell¿apoptosi e nella risposta immunitaria innata. Abbiamo dimostrato che MEX3A lega e ubiquitina RIG-I, inducendone la degradazione proteasoma-dipendente. Inoltre, la deplezione genica di MEX3A induce un aumento dei livelli proteici di RIG-I, determinando riduzione della crescita delle cellule tumorali di GB. Obiettivo di questo progetto sarà quello di dimostrare il ruolo di MEX3A come promettente bersaglio terapeutico per il trattamento di questo tumore cerebrale. A tal fine proponiamo di caratterizzare nel dettaglio l¿interazione tra MEX3A e RIG-I e di confermare in vivo il ruolo di MEX3A nella patogenesi del GB.
Il GB è il tumore cerebrale primario maligno più comune, particolarmente resistente alle terapie standard. Infatti, sebbene gli attuali protocolli terapeutici siano stati perfezionati, il GB rimane un tumore fatale, in cui la sopravvivenza stimata è compresa tra 8 e 15 mesi. Il farmaco più utilizzato nel trattamento del GB in combinazione alla rimozione chirurgica è il Temozolomide (TMZ), che però mostra una resistenza acquisita causata dagli alti livelli di attività dell'enzima di riparazione del DNA O6-metilguanina DNA metiltransferasi (MGMT) nelle cellule tumorali che riduce l'effetto di questo agente alchilante. Inoltre, la significativa eterogeneità di questo tumore rappresenta una potenziale causa di resistenza terapeutica intrinseca e uno dei principali ostacoli all'identificazione di nuovi bersagli molecolari per lo sviluppo di farmaci più efficaci.
Nel complesso, tutti questi aspetti sottolineano l¿esigenza dello sviluppo di nuove terapie e, di conseguenza, della necessità di migliorare la conoscenza dei meccanismi molecolari alla base del GB.
Attualmente la ricerca in campo oncologico si sta concentrando nell¿individuazione di nuove strategie terapeutiche, quali la terapia multi-target. La carcinogenesi è un processo multifattoriale e multigenico caratterizzato dalla de-regolazione di molteplici vie di segnalazione intracellulare. Il successo clinico degli inibitori del proteasoma (Bortezomib e Carfilzomib) nel trattamento del mieloma multiplo ha ulteriormente stimolato l'interesse all¿utilizzo, come bersaglio terapeutico, di proteine coinvolte nel sistema ubiquitina-proteasoma, tra cui le E3-ubiquitina ligasi. Inoltre, in un recente studio è stato dimostrato come la stimolazione dei recettori coinvolti nelle risposte antivirali e antitumorali, tra cui RIG-I, attivino la risposta immunitaria innata contro differenti cellule maligne di GB, comprese le cellule staminali tumorali, con un basso livello di neurotossicità.
In questo scenario, le nostre scoperte, identificando il coinvolgimento di MEX3A nella tumorigenesi del GB tramite la regolazione di RIG-I, saranno in grado non solo di aumentare le conoscenze sulla biologia di questo tumore, ma potranno essere impiegate per una potenziale proposta di una terapia multi-target. Infatti, uno studio approfondito sull¿interazione MEX3A/RIG-I e sull¿effetto della loro modulazione nel contesto patologico del GB, potrà aprire nuove prospettive per lo sviluppo di terapie innovative, sfruttando sia l¿effetto anti-tumorale della deplezione di MEX3A che la funzione pro-apoptotica e immunitaria di RIG-I in seguito alla sua stimolazione. Questo nuovo approccio potrebbe essere di fondamentale importanza per superare la resistenza terapeutica dovuta all'eterogeneità cellulare e per contrastare i meccanismi di evasione dal controllo del sistema immunitario delle cellule tumorali nel GB.
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