La via di segnalazione di Hedgehog (Hh) gioca un ruolo cruciale nell'embriogenesi, nello sviluppo dei tessuti e nel mantenimento delle cellule staminali. Una sua aberrante attivazione, indotta da alterazioni dell¿attività trascrizionale di fattori Hh specifici (i.e. Ptch, Smo, Sufu, Gli1, e Gli2), promuove meccanismi di tumorigenesi di diversi tumori umani che includono il carcinoma basocellulare (BCC), il medulloblastoma (MB), la leucemia mieloide acuta (AML), il tumore al pancreas e il rabdomiosarcoma, rappresentando una delle principali vie molecolari oncogeniche. Di conseguenza, la via di Hh è emersa come promettente target terapeutico per il trattamento di un ampio numero di tumori Hh-dipendenti, suscitando grande interesse nel drug discovery per lo sviluppo di Smo antagonisti, come il Vismodegib e il Sonidegib. [Ghirga F. et al., Bioorganic & medicinal chemistry letters, 2018] Tuttavia, fenomeni di farmaco resistenza dovuti all¿insorgenza di mutazioni puntiformi del recettore Smo non sono tardate ad arrivare, portando quindi alla necessità di sviluppare nuovi inibitori efficaci di Hh. Dal momento che i prodotti naturali rappresentato da sempre una fonte unica di hit nel drug discovery, il seguente progetto si propone di individuare piccole molecole di origine naturale in grado di antagonizzare la forma mutata di Smo (Smo D473H). A tale scopo, una libreria di derivati antrachinonici variamente sostituiti con linker piperazinici è stata disegnata razionalmente e sottoposta a studi di docking molecolare nei confronti della struttura cristallografica del recettore transmembrana Smo. In particolare, il nucleo antrachinonico della Reina è emerso come promettente candidato hit.
Diversi dati in letteratura riportano che, dopo un¿iniziale risposta al trattamento con vismodegib e conseguente riduzione della massa tumorale, alcuni pazienti hanno presentato eventi di recidiva legati all¿insorgenza di mutazioni puntiformi a livello del recettore Smo, rendendolo di conseguenza insensibile all¿azione dei farmaci ad oggi approvati dalla FDA. Studi di analisi genetiche di biopsie di un gruppo di pazienti affetti da BCC, hanno rivelato la presenza di molte mutazioni puntiformi, alcune delle quali sono in grado di rendere Smo costitutivamente attivo, mediante un meccanismo di attivazione ligando-indipendente (W535L; F460L; L412F; V321M), altre invece inducono un cambiamento conformazionale del recettore tale da rendere impossibile il legame con il farmaco (D473H; W281C; V404M; V386A; Q477E). [Atwood et al., 2015a; Atwood et al., 2015b; Sharpe et al., 2015] Alla luce di queste considerazioni, è sempre più sentita la necessità di trovare soluzioni terapeutiche innovative in grado di antagonizzare anche le forme mutate di Smo, eludendo il fenomeno della farmaco resistenza. Il progetto proposto si inserisce, difatti, in un programma multidisciplinare molto più ampio che prevede la combinazione della chimica computazionale, la chimica organica, studi NMR e saggi biologici. In particolare, i metodi computazionali forniscono risultati teorici molto attendibili con un costo temporale ed economico notevolmente ridotto rispetto ai metodi sperimentali, e sono utilizzati nei progetti di drug discovery sia accademici sia industriali per l¿identificazione preliminare di molecole hit potenzialmente attive contro un target biologico. In accordo con i risultati ottenuti dal docking molecolare sui derivati disegnati, sono stati individuati quelli per le quali le posizioni di docking sono le più favorevoli. Pertanto, la sintesi di tali composti è stata progettata in maniera razionale, prevedendo l¿impiego dei metodi classici della chimica organica come anche approcci green al fine di prevenire e ridurre sostanzialmente l¿inquinamento e l¿impatto ambientale attraverso l¿utilizzo di sostanze chimiche e processi che eliminano o riducono l¿utilizzo o la generazione di sostanze nocive. A favore di una chimica ancora più ecosostenibile, le sintesi verranno effettuate anche con l¿impiego di microonde, i cui vantaggi sono: i) un riscaldamento più efficace e selettivo; ii) una considerevole riduzione dei tempi di processo; iii) un aumento della resa e riduzione della formazione di sottoprodotti; iv) una sensibile riduzione dell¿impatto ambientale del processo.