La chiralità è una proprietà ampiamente diffusa tra le molecole con attività biologica ed è ormai considerata un elemento chiave nel processo di drug design e nello studio dei meccanismi alla base dell'attività biologica dei farmaci. In questo progetto trovano particolare interesse quei composti che presentano una chiralità definita conformazionale e che ha origine dalla presenza di elementi stereogenici diversi dal centro, come l¿asse e il piano. Tali composti esistono come coppie di stereoisomeri che interconvertono generalmente in tempi piuttosto brevi alle normali temperature di utilizzo e che vengono discriminati dai sistemi biologici, proprio come avviene per i classici composti con chiralità configurazionale. Lo scopo del progetto è lo studio della stabilità stereochimica di composti eterociclici con attività biologica, accumunati dalla presenza di un nucleo centrale benzoazepinico o benzodiazepinico e che, mancando di un piano di simmetria, possono andare in contro ad atropoisomerismo. Nello specifico sarà ottimizzato un metodo analitico per HPLC per risolvere le miscele racemiche dei composti in esame utilizzando fasi stazionarie chirali, in modo da poter studiare le cinetiche di racemizzazione dopo aver isolato i singoli enantiomeri o, in alternativa, con metodiche on-column come l'HPLC a temperatura variabile accoppiata alla simulazione al computer dei dati sperimentali. I risultati ottenuti potranno essere ulteriormente confermati con tecniche spettroscopiche come la risonanza magnetica nucleare a temperatura variabile, eventualmente in presenza in ausiliari chirali o il dicroismo circolare elettronico. Con i dati ottenuti sarà possibile ottenere informazioni riguardanti gli eventuali processi di stereomutazione a carico dei composti studiati e quindi determinare le emivite di racemizzazione e i fattori molecolari che ne influenzano il valore.
La potenzialità innovativa di questa ricerca risiede nella possibilità di sviluppare un metodo efficace e riproducibile per risolvere e studiare mediante esperimenti di HPLC gli stereoisomeri di benzodiazpine e benzoazepine con chiralità di tipo conformazionale. I valori delle barriere energetiche di interconversione e racemizzazione dei composti presi in esame verranno calcolati per permettere di avere informazioni riguardo la stabilità stereochimica. Investigando un¿ampia libreria di composti sarà possibile correlare i valori delle emivite di racemizzazione con le caratteristiche strutturali delle molecole, mettendole quindi in relazione con eventuali fattori sterici o elettroni con effetto più o meno stabilizzante. Questo studio potrà permettere di progettare applicazioni e ulteriori studi su composti chirali con rilevante attività biologica. Dal punto di vista dell'innovazione metodologica si potrà affermare l'utilità e l'affidabilità di tecniche come la d-HPLC (dynamic high-perfomance liquid chromatography), la d-NMR (dynamic nuclear magnetic resonance) per lo studio delle cinetiche di racemizzazione ed enantiomerizzazione di atropoisomeri anche con barriere energetiche di interconversione molto piccole.