La tubercolosi (TB), causata dal M. tuberculosis, è tra le prime dieci cause di morte al mondo e la prima per malattie infettive. L'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha stimato che nel 2018 10 milioni di persone siano state infettate da TB. Negli ultimi dieci anni, l'intensa ricerca in questo campo ha portato all'approvazione di due nuovi farmaci, Bedaquilina (approvata dall'FDA nel 2012 e dall'EMA nel 2014) e Delamanid (approvato dall'EMA nel 2014). Malgrado abbiano rappresentato un'innovazione significativa, la tossicità associata all'impiego di questi agenti terapeutici ne limita l'uso a forme di TB farmaco resistente, in pazienti in cui i precedenti trattamenti si siano rivelati inefficaci. È quindi evidente che, malgrado questi progressi, è fondamentale rivoluzionare l'approccio terapeutico della TB, intensificando la ricerca di nuovi agenti terapeutici che agiscano con meccanismi d'azione diversi e su target innovativi rispetto a quelli comunemente impiegati in terapia, così da limitare l'insorgenza di resistenza, e che presentino una limitata tossicità, così da poter essere ben tollerati in un trattamento di lunga durata.
Studi condotti negli anni precedenti dalla proponente hanno portato all'individuazione di derivati 1,5-difenilpirrolici dotati di buona attività antimicobatterica, limitata tossicità ed efficacia inibitori della proteina micobatterica. Studi successivi volti a migliorare le proprietà drug-like di questa classe di composti, hanno portato alla sostituzione del nucleo centrale pirrolico con quello pirazolico. Oggetto di questo progetto sarà l'ottimizzazione di questi derivati al fine di migliorarne la stabilità metabolica e migliorare l'efficacia in vivo sulla base di studi in silico.
Nonostante la ricerca di nuovi farmaci antitubercolari sia cresciuta notevolmente, i risultati ottenuti non hanno permesso di rivoluzionare l'approccio terapeutico convenzionale a questa patologia, e, a causa dell'incidenza di effetti avversi, i farmaci di recente approvazione rimangono limitati al trattamento di forme di TB farmaco-resistente. Pertanto, la scoperta di farmaci con caratteristiche chimiche differenti e che agiscano su target innovativi rispetto a quelli comunemente impiegati in terapia, rimane una priorità nella ricerca in questo campo. In questo contesto, le molecole oggetto di questo progetto potrebbero rappresentare un'innovazione significativa non solo dal punto di vista chimico, ma anche in quanto agiscono su un target diverso da quello dei farmaci attualmente approvati per la terapia della TB. Inoltre, considerando che un profilo DMPK insoddisfacente e l'instabilità metabolica rientrano tra le maggiori cause d¿insuccesso nello sviluppo di nuovi farmaci, l'ottimizzazione di tali parametri è di fondamentale importanza e potrebbe permettere di ottenere molecole con un buon potenziale terapeutico e con una maggiore probabilità di successo in fasi di sviluppo precliniche e cliniche.