Un incrementato fabbisogno di tiroxina è stato dimostrato in pazienti con patologie gastriche o in trattamento con inibitori di pompa protonica, suggerendo un ruolo dell' acidità gastrica nell' assorbimento della tiroxina orale. Gli obiettivi di questo progetto consistono:
1. titolazione della dose terapeutica efficace di T4 in compresse con l¿acidità gastrica misurata tramite valutazione del pH del succo gastrico.
2. costruzione di un algoritmo che consenta di definire la dose ¿ideale¿ per pazienti con e senza variazioni del pH gastrico
3. comparazione del fabbisogno giornaliero di T4 in compresse ed in softgel nel medesimo paziente in relazione alla propria acidità gastrica
A tal fine, saranno selezionati pazienti ipotiroidei che necessitino di endoscopia con biopsie multiple sulla base di disturbi dispeptici cronici, incremento del fabbisogno di T4, anemia cronica refrattaria. Negli stessi pazienti sarà inoltre effettuato un prelievo di succo gastrico nel quale sarà misurato il pH che verrà confermato mediante titolazione con idrossido di sodio. Sarà costruita una retta di regressione tra la titolazione del fabbisogno tiroxinico e l' acidità gastrica rilevata in vivo.
Questi pazienti, così caratterizzati ed in trattamento stabilizzato con tiroxina in compresse, sarà variata la preparazione di T4, somministrando la tiroxina in softgel che, negli studi in vivo ha mostrato una efficacia superiore nei pazienti con differenti affezioni gastriche. La dose di T4 softgel verrà anch'essa titolata rispetto all'acidità gastrica.
I quesiti che attendono risposta sono:
- La dissoluzione di una preparazione tiroxinica è determinante ai fini dell¿ efficienza dell¿assorbimento intestinale?
- La traslazione clinica mediante la sostituzione con una preparazione softgel di T4 ha effetti sempre prevedibili?
- L¿incremento della dose giornaliera nei pazienti con malassorbimento da ridotta secrezione acida gastrica è indipendente dall¿eziologia?
L'assorbimento della tiroxina avviene nella tratto prossimale dell'intestino tenue, in percentuali differenti nelle sue diverse porzioni (S). L'assorbimento è incompleto, varia dal 62% all' 82% della dose ingerita ed avviene con una crescita lineare nella prima ora dall'ingestione, per poi raggiungere un plateau.
Negli ultimi anni è emerso il ruolo permissivo della secrezione acida gastrica sull'assorbimento della L-T4, suggerendo che il passaggio del farmaco attraverso la parete intestinale potrebbe richiedere come prerequisito il suo grado di dissociazione e/o dissoluzione e quindi il ripristino delle caratteristiche conformazionali native della tiroxina. La reazione di dissociazione del sodio dalla tiroxina richiederebbe pertanto il passaggio della L-T4 in un ambiente acido come quello gastrico. Inoltre, il ruolo del pH acido gastrico sulla biodisponibilità orale della tiroxina sodica è stato documentato da alcuni studi di solubilità che dimostrano un profilo di dissoluzione del farmaco pH-dipendente. In aggiunta, evidenze indirette dimostrano come in pazienti con patologie gastriche (infezione attiva da Helicobacter pylori, gastrite cronica atrofica, ecc.) o in terapia con inibitori di pompa protonica sia necessario incrementare il dosaggio di L-T4 per ottenere il target terapeutico. In particolare, nella gastrite cronica atrofica (GCA), la perdita immuno-mediata della funzione acido-secernente dello stomaco e la conseguente ipo-acloridria altera la fase di dissociazione e dissoluzione della preparazione farmaceutica e, riducendone l'assorbimento intestinale, è responsabile del malassorbimento patologico della L-T4.
L'avanzamento delle conoscenze che questo studio si prefigge è la dimostrazione in vivo della correlazione tra acidità gastrica e fabbisogno tiroxinico. Questo consentirebbe da un lato di ottenere "the proof of concept" del ruolo dello stomaco nell'assorbimento della tiroxina, dall'altro di evitare l'aumento dei costi sanitari immotivati derivati da continue modifiche del dosaggio del farmaco e controlli ematici ripetuti nelle numerose condizioni di aumentato fabbisogno (fisiologiche, nutrizionali e/o farmacologiche) nonché di malassorbimento gastrointestinale dell'ormone.
NUOVE FORMULAZIONI DI LEVOTIROXINA: SOFTGEL E LIQUIDO
Negli ultimi anni si è assistito ad un'evoluzione delle preparazioni farmaceutiche della levotiroxina sviluppando formulazioni che hanno mostrato una maggiore efficacia terapeutica, soprattutto in quei pazienti con malassorbimento patologico del farmaco per disordini del tratto gastrointestinale. Se paragonate alla formulazione tradizionale, le nuove presentano un numero ridotto di eccipienti, arrivando al solo etanolo e glicerina nella formulazione liquida e gelatina e glicerina nelle capsule molli. I nuovi preparati mostrano inoltre vantaggi in termini di assorbimento e di biodisponibilità, verosimilmente per un migliore profilo di dissoluzione a livello gastrico. Questo dato è stato dimostrato da Pabla e coll nel 2009 in uno studio di bioequivalenza fra tre preparazioni di T4 in commercio negli USA che ha confermato il ruolo cardine del pH sul processo di dissoluzione. Al crescere del pH, i profili di dissoluzione si riducevano significativamente e differivano tra i vari preparati, in particolare, la formulazione in softgel mostrava il profilo di dissoluzione migliore al crescere del pH. Risultati sovrapponibili in campo clinico, sono stati ottenuti in un lavoro del nostro gruppo che ha valutato l'efficacia in vivo della nuova formulazione softgel di T4, in pazienti con patologie gastriche (infezione H. pylori, gastrite cronica Hp-correlata, gastrite cronica atrofica). In un totale di 31 pazienti con malassorbimento patologico gastrico della L-T4, la classica formulazione in compressa di T4 è stata sostituita con la nuova formulazione in softgel. In circa 2/3 di questi pazienti è stato possibile ottenere il target terapeutico con una dose di T4 in softgel minore di quella in compressa, confermando quindi un migliore profilo di assorbimento della nuova formulazione in presenza di alterazioni patologiche gastriche.
L'avanzamento che nella prima parte dello studio riguardava la fisiopatologia, potrebbe trasformarsi in un avanzamento clinico poichè le alterazioni della secrezione acida gastrica, causa di refrattarietà al trattamento con levotiroxina sodica, possono essere superate dall'uso di preparazioni alternative.