Il morbo di Alzheimer (AD) è una patologia neurodegenerativa multifattoriale con associate numerose alterazioni del SNC: degenerazione del sistema colinergico; iperproduzione e aggregazione del peptide neurotossico Aß; aumento dello stress ossidativo; disomeostasi di bio-metalli (Fe, Cu, Zn). Per questo la ricerca si è indirizzata verso lo sviluppo di composti multitarget capaci di interferire a vari livelli nei processi coinvolti nella progressione della patologia.
Gli attuali farmaci per il trattamento dell¿AD comprendono la memantina, antagonista del recettore NMDA del glutammato, e principalmente gli inibitori dell¿acetilcolinesterasi (AChE).
Questo enzima svolge attività di regolazione del tono colinergico attraverso l¿idrolisi dell¿acetilcolina, e può essere modulato con l¿impiego di inibitori capaci di interagire con il sito attivo catalitico (CAS) e/o con il sito anionico periferico (PAS). L¿evidenza che il PAS agisca da chaperone patologico inducendo l¿aggregazione di Aß ha permesso di riconsiderare potenzialità e ruolo degli inibitori misti o non competitivi dell¿AChE; essi agiscono ripristinando i livelli di acetilcolina e potenzialmente interferiscono sull¿aggregazione di Aß.
Anche la butirrilcolinesterasi (BChE), i cui livelli aumentano negli stati avanzati dell¿AD, fino a superare quelli dell¿AChE, può rappresentare un ulteriore target per la terapia.
In virtù di tali considerazioni il progetto di ricerca si propone di sintetizzare nuovi ¿multitarget dual binding site inibitors¿ delle ChE, in grado di interagire con CAS e PAS di AChE, e dotati di proprietà antiaggregante Aß e chelante dei bio-metalli.
L¿attività di inibizione delle (Colinesterasi) ChEs si valuterà mediante studi di cinetica enzimatica su enzimi non umani e ricombinanti umani; gli inibitori più potenti, saranno studiati per valutarne la capacità di inibire l¿aggregazione amiloide. Saranno inoltre effettuati studi di chelazione sui principali metalli coinvolti nella patogenesi di AD.
Attualmente i farmaci approvati per il trattamento dell¿AD, gli inibitori delle colinesterasi (rivastigmina, galantamina, donepezil) e l¿antagonista recettoriale non competitivo dei recettori NMDA dell¿acido glutammico (memantina), offrono solo limitati e temporanei vantaggi per i pazienti.
Un numero sempre maggiore di dati suggerisce che agire su una specifica via di patogenesi con elevata potenza e selettività potrebbe non essere sufficiente per affrontare la natura multifattoriale di questa malattia. Finora l¿approccio perseguito in ambito clinico è stato di tipo polifarmacologico, attraverso la combinazione di agenti terapeutici che agiscono indipendentemente sui possibili fattori della malattia. Con il progredire delle conoscenze dei meccanismi molecolari che portano alla neurodegenerazione, questi approcci sono stati integrati con altri.
Alla ricerca di una maggiore efficacia terapeutica, lo sviluppo di farmaci multitarget è una meta sempre più ambita. Essi offrono la prospettiva allettante di affrontare gli effetti di una malattia complessa con i benefici di una terapia basata sull¿utilizzo di una singola molecola, con una conseguente semplificazione dal punto di vista farmacocinetico. Tuttavia, malgrado i massicci investimenti e sforzi nella ricerca, ancora non è stato identificato un farmaco davvero efficace nella cura dell¿AD, probabilmente a causa della difficoltà di sviluppare agenti multitarget dotati di un profilo farmacodinamico bilanciato verso i differenti target selezionati.
Nonostante i progressi nella ricerca farmacologica, le colinesterasi rimangono un target cruciale per la terapia dell¿AD. Ciò è dovuto soprattutto alla scoperta di funzioni non colinergiche di questi enzimi, quali la capacità di favorire l¿aggregazione del peptide Aß e il loro coinvolgimento nei percorsi infiammatori.
Questo progetto di ricerca si propone quindi di individuare e sviluppare molecole in grado di unire le caratteristiche menzionate per un approccio multifattoriale nella terapia, il cui fine è ristabilire il tono colinergico, contrastare la tossicità e la deposizione del peptide Aß ed attenuare lo stress ossidativo direttamente, con una funzione antiossidante, ed indirettamente, attraverso la chelazione dei metalli coinvolti nella generazione di specie reattive dell¿ossigeno. Ciò rappresenterebbe un importante progresso nello sviluppo di farmaci efficaci contro l¿AD, semplificando inoltre il regime terapeutico ed aumentando la compliance dei pazienti rispetto all'attuale terapia combinata.