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L¿innovatività della nostra ricerca consiste nella valutazione dei microRNA iperespressi nella fibrosi renale, in pazienti affetti da ADPKD in terapia con tolvaptan e octreotide vs placebo.Numerosi studi hanno dimostrato come famiglie di miRNA siano coinvolti nella proliferazione e l¿apoptosi dell¿epitelio cistico. I miRNA sono piccole molecole endogene di RNA non codificante a singolo filamento, principalmente attivi nella regolazione dell'espressione genica a livello trascrizionale e post-trascrizionale. Nel processo di cistogenesi sembra svolgere un ruolo chiave il cluster miR17~92 che regola mTOR ed il pathway del TGFß. Analisi bioinformatiche hanno identificato nei geni PKD1 e PKD2 i target del cluster con un dominio di legame per il miR17 nell¿estremità 3¿UTR. Analisi di microarray condotti su modelli murini hanno messo in evidenza che i target dei miR214, miR31, miR199a5p, miR21, miR34a, miR132, miR146b sono coinvolti nei pathway più rilevanti per la ADPKD. In particolare, miR21risulta iperespresso sia su modelli animali di ADPKD che su tessuto cellulare. Valori elevati di miR21 sembrano promuovere lo sviluppo di fibrosi favorendo la sopravvivenza dei fibroblasti e amplificando il segnale del TGFß. La regolazione trascrizionale di miR21 e la sua espressione è attivata dalla via di segnale cAMP-CREB. L¿iperattivazione dell¿cAMP presente nell¿ADPKD può stimolare la formazione dell¿epitelio cistico attraverso l¿iperattivazione di miR21, che inibisce il processo di apoptosi e promuove la sopravvivenza dell¿epitelio cistico,attraverso l¿inibizione del soppressore tumorale Pdcd4. L¿identificazione di microRNA iperespressi coinvolti nello sviluppo della fibrosi renale e la loro correlazione a parametri clinico-laboratoristici e strumentali, potrebbe permettere di definire dei markers di danno renale già in fase iniziale di malattia, di predire la perdita della funzione renale e di identificare pazienti a più elevato rischio di sviluppare insufficienza renale e quindi idonei ad un trattamento farmacologico.L¿innovatività della nostra ricerca consiste nel valutare l'effetto di tolvaptan e octreotide sul volume fibrotico totale. Infatti come descritto in precedenza, un aspetto caratteristico della malattia è la fibrosi renale. Landmark et al negli anni '60, evidenziarono la severità della fibrosi renale come miglior correlato istologico del declino della funzione d'organo e della prognosi a lungo termine. La fibrosi nell¿ADPKD è un processo bifasico che presenta meccanismi patogenetici comuni all¿IRC(aumento del collagene interstiziale e del TGFß, alterata espressione delle metalloproteinasi, iperespressione degli inibitori delle metallo proteinasi e dell¿inibitore-1 dell'attivatore del plasminogeno) e meccanismi unici e stadio-specifici. Caroli ha dimostrato come il volume intermedio, corrispondente a fibrosi interstiziale, identificato per la caratteristica ipocaptazione del mdc, sia correlabile al declino della GFR e alla rapidità di progressione verso ESRD. Anche Antiga ha mostrato come il rapporto fra volume intermedio e volume parenchimale totale sia correlato al GFR. Lai et al, utilizzando un nuovo protocollo di RMI per identificare il volume fibrotico totale ed il volume perfusionale (TPV), hanno dimostrato una correlazione negativa fra eGFR e TFV ed una correlazione positiva fra eGFR e TPV/TKV, suggerendo questi come possibili nuovi markers di malattia. Inoltre per la prima volta in questo studio vorremmo valutare l'efficacia di due altre tecniche di imaging nella valutazione della fibrosi renale, ovvero l'elastografia (pSWE) e la Contrast Enhanced Ultrasound Imaging (CEUS). La pSWE è stata utilizzata per la valutazione della fibrosi renale, considerando che il flusso ematico intrarenale decresce all'aumentare della fibrosi. Anche la CEUS è stata fin'ora utilizzata solo nelle patologie neoplastiche o su rene trapiantato e la fibrosi renale correla con la quota di parenchima renale ipocaptante. Inoltre l¿innovatività della nostra ricerca consiste nella valutazione dell¿efficacia di tolvaptan e octreotide sul rischio cardiovascolare. Le patologie cardiovascolari sono una delle principali cause di morbilità e mortalità nei pazienti con ADPKD, infatti l¿ipertensione arteriosa, si verifica prima della comparsa di insufficienza renale ed è associata alla più rapida progressione verso l¿ESRD. L'attivazione del sistema RAAS determinata dall¿espansione delle cisti con un quadro di ischemia locale presenta un ruolo importante nello sviluppo dell¿ipertensione e della fibrosi sia a livello renale che cardiovascolare.E¿ presente anche un aumento degli indici di massa ventricolare sinistra e disfunzione diastolica prima dello sviluppo di ipertensione con funzione renale ben conservata. Inoltre Wang e Kocaman riportano una disfunzione endoteliale sia nei pazienti normotesi che ipertesi, prima della comparsa di insufficienza renale. Anche il grasso epicardico, è stato proposto come marker di rischio cardiovascolare.