L'osteoporosi è una malattia del tessuto osseo caratterizzata dalla significativa riduzione della componente minerale e dal progressivo deterioramento della struttura ossea che, insieme, concorrono ad aumentare il rischio di frattura.
Si è recentemente ipotizzato che alcuni regolatori della senescenza cellulare possano giocare un ruolo chiave nel meccanismo dell'osteoporosi. Tra questi si annoverano le Sirtuine (SIRTs), deacetilasi istoniche NAD-dipendenti di classe III diffusamente distribuite e coinvolte nei processi di regolazione del ciclo cellulare, apoptosi, proliferazione e differenziazione cellulare. SIRT1 è la più caratterizzata negli studi sull'uomo. Efficace sensore energetico durante la restrizione calorica, SIRT1 favorisce l'omeostasi metabolica e l'equilibrio infiammatorio. Si riduce nei tessuti e nel plasma all'aumentare della massa grassa. SIRT1 interviene sul turnover osseo modificando epigeneticamente l'espressione di numerosi substrati proteici e determinando l'incremento della neoformazione ossea ed il rafforzamento scheletrico. Tra i suoi target la sclerostina, prodotto del gene SOST che, al contrario, riduce la differenziazione e la mineralizzazione degli osteoblasti. In accordo con questo dato le mutazioni di SOST nell'uomo causano un fenotipo con elevata massa ossea, già osservato nei topi SOST knockout. La relazione tra SIRT1 e sclerostina nell'osteoporosi è oggetto di ampio dibattito, come il potenziale terapeutico dell'attivazione di SIRT1 nell'osso. In letteratura i pochi studi disponibili valutano l'espressione di sclerostina nelle ossa di modelli murini. L'obiettivo del nostro progetto è quello di studiare nell'uomo l'espressione plasmatica di SIRT1 e sclerostina in relazione alla densità minerale ossea, al grado di adiposità e agli indici biochimici di turnover osseo, col fine di identificare nuovi target diagnostico-terapeutici per l'osteoporosi e al contempo determinare ulteriori parametri di stratificazione del rischio di frattura.
Nonostante gli innumerevoli progressi nella gestione dell'osteoporosi e nella valutazione e prevenzione del rischio di frattura molti studi, ad oggi, concordano nell'affermare che solo una minoranza di uomini e donne riceva effettivamente una diagnosi ed un trattamento adeguato per questa malattia.
Da un punto di vista demografico, in Europa vive la più grande percentuale della popolazione over-60 (24%) e si stima che il numero di individui anziani nel mondo salirà ulteriormente a 1,4 miliardi entro il 2030 e a 2,1 miliardi entro il 2050. In relazione a questo, una review pubblicata da Hernlund e coll. stima una diagnosi di OP in circa il 6,6% degli uomini e il 22,1% delle donne di età superiore ai 50 anni e la presenza di fratture da fragilità in circa 3,5 milioni di persone. I costi diretti annuali attribuibili al trattamento delle fratture nell'UE sono pari a circa 24 miliardi di euro e, se si considerano i costi indiretti delle cure a lungo termine e delle terapie di prevenzione delle fatture, questa cifra sale a 37 miliardi di euro/anno (Hernlund et al Arch Osteoporos 2013;8:136).
I dati sopra riportati evidenziano l'urgente bisogno di individuare strategie diagnostico-terapeutiche aggiuntive.
I farmaci attualmente disponibili funzionano in gran parte inibendo l'attività degli osteoclasti e quindi non sono particolarmente efficaci per il trattamento dell'OP legata all'età. Inoltre, bloccano talvolta anche il rimodellamento osseo, un processo invece essenziale per il mantenimento della resistenza scheletrica. Vi è poi una crescente preoccupazione per l'uso a lungo termine di questi trattamenti. Ciò ha reso la scoperta dei nuovi farmaci che promuovono l'attività degli osteoblasti, e quindi la neoformazione ossea, un grande passo avanti per la ricerca sull'OP.
La grande risonanza scientifica relativa alle funzioni benefiche svolte dalle SIRTs nell'uomo, nell'osso oltre che in numerosissimi altri distretti e tessuti, accende l'interesse attorno ad essa come target di cui stimolare l'attività, sia per ottenere un'azione diretta sulla funzione osteoblastica e la neoformazione ossea, sia come inibitore di sostanze che inducono la riduzione dell'attività osteoblastica esaltando il riassorbimento dell'osso, come la sclerostina.
E' stato dimostrato che SIRT1 agisce sul turnover osseo modificando epigeneticamente l'espressione di sclerostina (Cohen-Kfir et al Endocrinology 2011;152:4514). Il legame tra SIRT1 e sclerostina nei pazienti affetti da OP è ancora oggetto di dibattito e il potenziale diagnostico-terapeutico dell'attivazione di SIRT1 in pazienti con OP merita ulteriori indagini. In letteratura tuttavia sono ancora pochi i lavori a riguardo, e per lo più effettuati su tessuto osseo di modelli murini. Non esistono ad oggi studi clinici che abbiano valutato nell'uomo le concentrazioni circolanti di SIRT1 e sclerostina simultaneamente alla valutazione della BMD, del carico ponderale e dell'effetto dell'eccesso di massa grassa sulla riduzione di SIRT1 rispetto all'osso.
Gli studi più recenti hanno rivelato un ruolo aggiuntivo e promettente di SIRT1 come regolatore positivo della massa ossea, e hanno confermato le ipotesi che suggerivano come SIRT1 sia un valido antagonista della sclerostina che, al contrario, inibisce la neoformazione ossea. La valutazione dei livelli di SIRT1 in relazione ai livelli di sclerostina nei pazienti affetti da obesità rappresenta un approccio innovativo con potenziali risvolti clinici di rilevo, anche considerando la funzione epigenetica di SIRT1 ed il fatto che le sue concentrazioni si modificano in base alla disponibilità dei substrati energetici con un'attività benefica che si va riducendo all'aumentare del peso corporeo (Mariani S et al Front Endocrinol 2018;9:449 e Endocrine 2017;57:455). Inoltre, il nostro studio estenderebbe le conoscenze relative al legame tra obesità, infiammazione e salute metabolica dell'osso anche alla luce del ruolo antinfiammatorio che SIRT1 svolge.
Le nuove conoscenze sviluppate nell'ambito di questa ricerca permetterebbero di rispondere a importanti domande di natura concettuale riguardanti i meccanismi alla base della fisiopatologia ossea. La sperimentazione proposta valutando i livelli di SIRT1 e sclerostina in pazienti appartenenti a diverse categorie di peso/adiposità permetterebbe non solo di approfondire la relazione sussistente tra obesità ed OP, ma consentirebbe soprattutto di realizzare un avanzamento sostanziale nella diagnostica dell'OP e nella stratificazione del rischio di frattura.
Riconoscere la relazione ed il cross-talk tra SIRT1 e sclerostina infine potrebbe aprire la possibilità di interventi farmacologici capaci di modulare questo circuito per il trattamento dell'OP. L'approfondimento delle conoscenze scientifiche in relazione a nuovi target terapeutici contro l'OP nel lungo periodo concorrerebbe all'abbattimento degli ingenti costi che questa patologia e le sue conseguenze comportano per il sistema sanitario.