Nonostante i continui progressi in ambito scientifico, le terapie farmacologiche volte a ridurre l'incidenza delle malattie cardiovascolari non risultano essere efficaci. Le ricerche scientifiche si stanno quindi focalizzando sull'identificazione di nuovi target terapeutici in grado di ridurre la disfunzione endoteliale e di conseguenza la malattia aterosclerotica entrambe causate dai fattori di rischio cardiovascolari. Tra questi, il diabete ed il dismetabolismo appaiono quelli maggiormente associati all'insorgenza di disfunzione endoteliale-danno vascolare. Recenti studi hanno indicato come l'Hippo pathway possa essere un potenziale target terapeutico per la cura delle malattie cardiovascolari. L'Hippo pathway è tra i più importanti regolatori della crescita e sopravvivenza cellulare. Quando attivato, esso inibisce la crescita e proliferazione cellulare mentre induce apoptosi. MST1 e¿ una delle principali serine-treonine chinasi effettrici del pathway ed e¿ coinvolta nella regolazione della risposta cellulare allo stress. Relativamente a quest¿ultimo aspetto, l'Hippo pathway svolge un ruolo importante nelle malattie cardiovascolari. E' stato infatti dimostrato in modelli murini come MST1 sia attivato dall'ischemia/riperfusione (I/R), e come la sua overespressione porti ad un aumento dell'apoptosi e all'insorgenza di cardiomiopatia dilatativa (Yamamoto et al, J Clin Invest 2003). Tuttavia, nonostante questi risultati, ancora non è chiaro il ruolo svolto da MST1 a livello endoteliale ed il suo coinvolgimento nello sviluppo di disfunzione endoteliale e danno vascolare.
Lo scopo di questo progetto è quindi quello di valutare il possibile coinvolgimento di MST1 nel danno endoteliale indotto da dismetabolismo, particolarmente il diabete, ed indagare se la modulazione della sua espressione in cellule endoteliali sia in grado di influenzarne la resistenza allo stress metabolico.
RISULTATI ATTESI E NUOVE CONOSCENZE ACQUISIBILI.
Ci aspettiamo che l'inibizione di MST1 aumenterà la capacità delle HUVEC di sopravvivere al trattamento con iperglicemia e LDL ossidate. L'inibizione di MST1 ridurra¿ lo stress ossidativo indotto da stress ed aumenterà i livelli di NO. Meccanicisticamente, ci aspettiamo che l'inibizione di MST1 attenui l'attivazione di Nox2 durante stress. Inoltre, il silenziamento di Nox2 ridurrà parzialmente gli effetti deleteri dell¿overespressione di MST1.
La delezione genica di MST1 ridurra la disfunzione endoteliale indotta da diabete. Inoltre ci aspettiamo che topi MST1 eKO saranno protetti dallo sviluppo di aterosclerosi e di aneurisma aortico indotti da alterazioni metaboliche e pressorie.
Per quanto riguarda gli studi vascolari su pazienti, ipotizziamo che i livelli di attivazione di MST1 valutati su biopsie di arteria mammaria, si assoceranno direttamente alla funzione endoteliale in soggetti sottoposti ad intervento di rivascolarizzazione miocardica. Inoltre, l'attività di MST1 sara¿ aumentata nei tratti di aneurisma aortico e saràdirettamente correlata con la gravita¿ della patologia.
In conclusione, ci aspettiamo che l'inibizione di MST1 avrà un effetto benefico sulla prevenzione del danno vascolare indotto da dismetabolismo. Se dimostrate, queste evidenze potrebbero suggerire che un¿inibizione farmacologica di MST1 in soggetti con fattori di rischio cardiovascolare, quale il diabete, potrebbe ridurre il loro danno cardiovascolare preclinico, l¿insorgenza e la progressione di malattie cardiovascolari e l¿aumentata suscettibilità allo stress.
IMPATTO SCIENTIFICO, SOCIALE E SANITARIO.
Nonostante i notevoli miglioramenti negli interventi terapeutici e nella prevenzione delle malattie cardiovascolari, queste rappresentano ancora la principale causa di morte nel mondo occidentale. Gli attuali trattamenti non sono in grado di prevenire completamente il danno vascolare alla base dello sviluppo di aterosclerosi, particolarmente in presenza di diabete. Per tali motivi l'incidenza di malattie cardiovascolari è sempre elevata con un significativo impatto sociale ed economico soprattutto sui sistemi sanitari nazionali.
Questo progetto rappresenta un approccio innovativo nella comprensione dei meccanismi molecolari alla base del danno endoteliale quale fattore di rischio cardiovascolare. La delucidazione per la prima volta del ruolo di MST1 nello sviluppo di disfunzione endoteliale in presenza di alterazioni metaboliche potrebbe aprire nuovi scenari per lo sviluppo di terapie mirate alla modulazione dell'Hippo pathway finalizzate al trattamento delle malattie cardiovascolari. Il nostro studio può inoltre fornire una solida base per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche che potrebbero ridurre gli elevati costi sociali ed assistenziali per la gestione clinica di queste malattie, con un notevole impatto positivo sulla società e sui servizi sanitari nazionali