Tra le caratteristiche prototipiche della cellula neoplastica ha assunto sempre maggiore rilevanza la capacità di modellare il microambiente al fine di sfuggire alla distruzione immuno-mediata. In tale contesto, un ruolo preminente viene svolto mediante l'influenza esercitata su popolazioni cellulari specializzate, quali le 'cellule soppressorie di derivazione mieloide' (MDSC), che limitando la risposta immunitaria dell'ospite favoriscono crescita ed espansione del tumore.
I recettori Notch influenzano profondamente lo sviluppo dei linfociti T e la deregolazione del loro segnale è associata allo sviluppo di leucemie T. L'attivazione costitutiva di Notch3 nei linfociti T immaturi di topi transgenici (N3tg), induce una `leucemia linfoblastica acuta a cellule T' (T-ALL), con un ruolo preminente della via di segnalazione di NF-kB nel sostenere sopravvivenza e proliferazione delle cellule neoplastiche.
In passato sono stati individuati numerosi meccanismi di tipo 'cell-autonomous' che mediano il potenziale oncogenico di Notch nella T-ALL. Tuttavia, rimangono largamente da esplorare gli effetti esercitati dalla deregolazione T-specifica del 'signaling' di Notch sul microambiente tumorale, mediante meccanismi di tipo 'non-cell-autonomous'. In particolare, alcune nostre evidenze sperimentali hanno suggerito come nei topi N3tg si assista ad una significativa espansione di MDSC, mediata in trans da Notch3 durante la progressione della patologia.
In base a tali premesse questa ricerca ha un duplice scopo: definire i meccanismi attraverso cui l'attivazione aberrante del 'signaling' di Notch nelle cellule T e la conseguente modulazione della 'pathway' di NF-kB influenzino la biologia delle MDSC; chiarire gli effetti che tali cellule possano a loro volta esercitare sul decorso della T-ALL.
La realizzazione degli obiettivi proposti potrebbe avere un notevole impatto sullo sviluppo di nuovi strumenti diagnostici e/o di terapie innovative 'multitarget' per tale patologia.
L'innovatività e le potenzialità della ricerca proposta derivano dalla sua ispirazione a quanto affermato nei principi di Horizon 2020, dove obiettivo della ricerca di base è quello di acquisire nuove conoscenze e di svelare processi complessi che in futuro possano avere un'applicazione nella pratica.
Nonostante le chemioterapie attualmente in uso rendano la 'Leucemia Linfoblastica acuta a cellule T' (T-ALL) una neoplasia curabile, il 25-30 % dei pazienti pediatrici e fino al 60% dei pazienti adulti vanno incontro a ricadute ad esito spesso infausto. Gli innumerevoli studi degli ultimi decenni hanno consentito di definire un ruolo cruciale dei recettori Notch nello sviluppo della T-ALL e di svelare molte delle molecole (e dei relativi meccanismi d'azione) che ne mediano il potenziale oncogenico. Alcune di queste molecole, come le gamma-secretasi, sono divenute bersaglio di terapie specifiche sperimentali. Tuttavia, è chiaro da diversi anni che la cura del cancro non può esaurirsi nella correzione dei meccanismi di tipo 'cell-autonomous', i cui effetti sono in gran parte confinati alla cellula neoplastica, ma devono anche prevedere l'analisi di tutte quelle complesse relazioni che intercorrono tra la cellula tumorale e il microambiente, basate principalmente su meccanismi di tipo 'non-cell-autonomous'. E' probabile che in futuro si riveleranno particolarmente efficaci proprio quelle terapie 'multitarget' che prevedano un approccio combinato rivolto sia alla cellula tumorale che alle diverse componenti del suo microambiente.
In tale contesto, un ruolo preminente nel sostenere la crescita e l'espansione delle cellule tumorali viene svolto nel microambiente dalle cellule immunitarie ad attività soppressoria, tra cui le MDSC, che vengono riprogrammate dalle cellule tumorali in modo da inibire la risposta immunitaria dell'ospite.
Gli effetti delle MDSC sulla progressione dei tumori e la loro potenziale definizione quale bersaglio terapeutico nel cancro hanno riscosso molto interesse negli ultimi dieci anni. Tuttavia, la maggior parte degli studi sono concentrati sui tumori solidi e nell'ambito dei pochi tra questi relativi alle neoplasie ematologiche, rimane del tutto inesplorato lo studio degli effetti delle MDSC nelle leucemie acute ed in particolare nella T-ALL e l'eventuale ruolo dei recettori Notch in tale contesto.
Sulla base dei nostri dati preliminari, che descrivono l'espansione progressiva Notch3-indotta di MDSC nel nostro modello murino di T-ALL, noi crediamo che i risultati attesi dalla presente ricerca possano costituire la necessaria premessa per un'analisi approfondita del ruolo delle MDSC nei pazienti di T-ALL. Infatti, tali risultati ci aspettiamo possano da un lato definire l'interazione Notch/NF-kB nella produzione/rilascio dell'IL-6 come meccanismo fondamentale nell'induzione delle MDSC nella T-ALL; dall'altro possano dimostrare un ruolo importante per le MDSC Notch-indotte nell'influenzare la progressione e quindi l'esito finale della patologia.
Importanti garanzie per il raggiungimento degli obiettivi proposti crediamo siano rappresentate dalla lunga esperienza maturata dal Prof. Antonio Francesco Campese e dalla Prof. Maria Pia Felli sul tema specifico del ruolo di Notch nella T-ALL. Inoltre, gli stessi componenti e la Prof. Elisabetta Ferretti hanno esperienza più che decennale nell'utilizzo dei modelli murini per lo studio di patologie umane, come evidenziato dal loro curriculum scientifico. Infine, le strutture di ricerca a disposizione presso i Dipartimenti di Medicina Sperimentale e di Medicina Molecolare (tra cui uno stabulario, strumenti di citofluorimetria e 'FACS-assisted cell sorting', laboratori attrezzati per le metodiche di biologia molecolare e cellulare), sono pienamente attrezzate per la realizzazione degli esperimenti proposti.
Nel complesso, crediamo che la nostra proposta di utilizzo dei topi N3tg come robusto modello pre-clinico per lo studio dell'interazione tra Notch ed MDSC nel contesto della T-ALL possa portare ad un sostanziale avanzamento delle conoscenze rispetto allo stato dell'arte, in grado di condurre alla futura definizione delle cellule MDSC quale nuovo marker diagnostico e/o bersaglio terapeutico per la T-ALL, incentrato sul rapporto cellula neoplastica/microambiente.