Il glioblastoma multiforme (GBM) è la forma più aggressiva tra tutti i tumori primari del sistema nervoso centrale, con una prognosi infausta e una sopravvivenza relativa di 12-15 mesi. Alla base della trasformazione neoplastica di tale tumore sono stati recentemente descritti dei meccanismi epigenetici e tra questi la metilazione. In particolare, nel GBM è stata evidenziata un'attivazione aberrante dell'istone metil-transferasi EZH2 (Enhancer of Zeste Homolog 2) che è responsabile della metilazione della lisina 27 nell'istone H3. La sovra-espressione e/o la mutazione di EZH2 svolgono un ruolo nella progressione neoplastica e nella farmaco-resistenza, che sono entrambe prerogative del GBM. Il nostro progetto vuole analizzare il ruolo di EZH2 nella progressione del GBM; pertanto, saranno utilizzati degli inibitori specifici di EZH2, sia il tazemetostat che il GSK 126, e ne saranno studiati gli effetti sia su linee stabilizzate che su colture primarie di GBM umano. Saranno innanzitutto valutati eventuali effetti anti-proliferativi, confrontandoli con quelli indotti dal temozolomide, il farmaco di routine del GBM, e ricercata una possibile attività sinergica tra i diversi composti. Ne saranno successivamente studiati gli effetti sull'induzione dell'apoptosi e sulla regolazione del ciclo cellulare. Infine, considerato che il GBM sviluppa spesso resistenza al temozolomide, e tra le diverse cause di ciò si descrive l'aumento della proteina anti-apoptotica survivina, si valuteranno gli effetti di questi inibitori di EZH2 sull'espressione della proteina, ipotizzandone un'eventuale applicazione combinata con il temozolomide, che sia in grado di controllare lo sviluppo della farmaco-resistenza nel GBM.
Il glioblastoma multiforme (GBM) è un tumore con parametri clinici estremamente infausti ed è caratterizzato da un alto indice di invasività locale e dal frequente sviluppo di resistenza al chemioterapico di routine, il temozolomide. Pertanto, considerato che l'unico chemioterapico utilizzato per il GBM è a tutt'oggi il temozolomide, è di estrema importanza ricercare protocolli terapeutici alternativi e allo stesso tempo scoprire i meccanismi alla base del fenomeno della chemio-resistenza.
Una regolazione epigenetica che abbia come bersaglio l'attività di trimetilazione di H3K27, nello specifico l'inibizione di EZH2, potrebbe essere un interessante terapia alternativa per il GBM, in quanto tale tumore presenta spesso l'over-espressione di EZH2/PCR2. Pertanto, i risultati ottenuti porteranno innanzitutto informazioni importanti sul ruolo svolto dalla metilazione sulla regolazione di importanti aspetti biologici delle cellule di GBM quali la proliferazione, il ciclo cellulare, l'apoptosi.
Parallelamente tali risultati potranno contribuire ad importanti informazioni applicative nell'ambito clinico del trattamento del GBM, sia in trattamenti singoli che combinati con il temozolomide.
Infine, un aspetto peculiare della nostra sperimentazione è che sarà eseguita oltre che su linee stabilizzate di glioblastoma umano, anche su colture primarie preparate nel nostro laboratorio a partire da tessuti tumorali chirurgici di pazienti con glioblastoma. Ciò fornirà un modello di cellule in vitro caratterizzato da parametri molto più vicini alla realtà clinica di quanto non siano le linee stabilizzate.