L¿Alzheimer (AD) è una patologia neurodegenerativa multifattoriale, in quanto molti fattori sono coinvolti nella patogenesi, fra i quali: alterazioni del sistema colinergico; iperproduzione e aggregazione del peptide neurotossico ß-amiloide (Aß); stress ossidativo; disomeostasi di alcuni metalli, che promuovono l¿aggregazione del peptide Aß e catalizzano la formazione di ROS. Alla luce di ciò negli ultimi anni la ricerca è stata indirizzata verso lo sviluppo di composti multitarget. Attualmente i farmaci approvati per il trattamento dell¿AD comprendono principalmente gli inibitori dell¿acetilcolinesterasi (AChE). Nella tasca enzimatica dell¿AChE sono presenti due siti di legame: il sito attivo catalitico (CAS) ed il sito anionico periferico (PAS). Il coinvolgimento dell¿AChE, attraverso il PAS, nell¿aggregazione del peptide Aß ha dato un nuovo significato all¿utilizzo terapeutico degli inibitori dell¿AChE con meccanismo misto o non competitivo, in quanto agiscono sia ripristinando i livelli di acetilcolina sia interferendo sull¿aggregazione del peptide Aß. Anche la butirrilcolinesterasi (BChE), la cui espressione e attività aumenta negli stati avanzati dell¿AD, è responsabile dell¿idrolisi dell¿ACh e può rappresentare un ulteriore target per la terapia. In virtù di tali considerazioni il presente progetto di ricerca si propone di sintetizzare nuovi composti multitarget inibitori delle colinesterasi, in grado di interagire sia con il CAS che con il PAS dell¿enzima, e aventi inoltre attività chelante dei metalli e antiossidante. Per valutare l¿inibizione delle colinesterasi saranno effettuati studi di cinetica enzimatica sugli enzimi AChE e BChE ricombinanti umane e per i composti più potenti, aventi un meccanismo di inibizione misto o non competitivo, verrà valutata l¿inibizione dell¿aggregazione amiloide. Saranno effettuati studi per valutarne le proprietà chelanti sui principali metalli coinvolti nella patogenesi dell¿AD e per determinare l¿attività antiossidante.
La malattia di Alzheimer (AD) è una sindrome multifattoriale. Attualmente i farmaci approvati per il trattamento dell¿AD, vale a dire gli inibitori dell¿acetilcolinesterasi (rivastigmina, galantamina, donepezil) e l¿antagonista recettoriale non competitivo dei recettori NMDA dell¿acido glutammico (memantina), offrono solo limitati e temporanei vantaggi per i pazienti.
Un numero sempre maggiore di dati suggerisce che agire su una specifica via di patogenesi con elevata potenza e selettività potrebbe non essere sufficiente per affrontare la natura multifattoriale di questa malattia. Finora l¿approccio perseguito in ambito clinico è stato di tipo polifarmacologico, attraverso la combinazione di agenti terapeutici che agiscono indipendentemente sui possibili fattori della malattia. Con il progredire delle conoscenze dei meccanismi molecolari che portano alla neurodegenerazione, questi approcci sono stati integrati con altri.
Alla ricerca di una maggiore efficacia terapeutica, lo sviluppo di farmaci multitarget è una meta sempre più ambita. Essi offrono la prospettiva allettante di affrontare gli effetti di una malattia complessa con i benefici di una terapia basata sull¿utilizzo di una singola molecola. Tuttavia, malgrado i massicci investimenti e sforzi nella ricerca, ancora non è stato identificato un farmaco davvero efficace nella cura dell¿AD.
Nonostante i progressi nella ricerca farmacologica, le colinesterasi rimangono un target cruciale per la terapia dell¿AD. Ciò è dovuto soprattutto alla scoperta di funzioni non colinergiche di questi enzimi, quali la capacità di favorire l¿aggregazione del peptide ß-amiloide e il loro coinvolgimento nei percorsi infiammatori. Questo progetto di ricerca si propone quindi di individuare e sviluppare molecole in grado di unire le caratteristiche menzionate per un approccio multifattoriale nella terapia, il cui fine è ristabilire il tono colinergico, contrastare la tossicità e la deposizione del peptide Aß ed attenuare lo stress ossidativo direttamente, con una funzione antiossidante, ed indirettamente, attraverso la chelazione dei metalli coinvolti nella generazione di specie reattive dell¿ossigeno. Ciò rappresenterebbe un importante progresso nello sviluppo di farmaci efficaci contro l¿AD, semplificando inoltre il regime terapeutico ed aumentando la compliance dei pazienti rispetto all'attuale terapia combinata.