La ricerca proposta si propone di studiare una vasto gruppo di pazienti con Paraparesi Spastica Ereditaria (PSE) tipo SPG4/SPAST. I pazienti saranno raccolti in un database condiviso tra ricercatori afferenti alla rete Daisy (Disease Alliance of Italian Spastic paraplegia researchers for You), specificamente creata per lo studio delle PSE e di cui il proponente della ricerca è il coordinatore. Al momento il database comprende oltre 600 pazienti distribuiti su tutto il territorio nazionale, la più ampia casistica al mondo finora raccolta. II progetto prevede la rivalutazione accurata di tutti i casi descritti, la valutazione delle caratteristiche epidemiologiche e cliniche (età di esordio, gravità e velocità di progressione dei sintomi, presenza di casi oligosintomatici o non penetranti), raggruppamento delle famiglie descritte in più ampi agggregati a distribuzione multiregionale, lo studio delle correlazioni genotipo-fenotipo e della variabilità inter- e intrafamiliare. I risultati ottenuti permetteranno una accurata descrizione della malattia e porranno le premesse per lo studio di geni o fattori ambientali modificanti e per trial terapeutici e riabilitativi.
Come già rilevato, sono assai scarsi gli studi clinico genetici ed epidemiologici su grandi numeri di pazienti con PSE: anche nel caso della SPG4/SPAST che pure presenta un tasso di prevalenza stimato relativamente alto (circa 1:100000). Conseguentemente, mentre la diagnosi di casi indice a chiara espressività clinica è relativamente agevole, lo studio di aspetti più complessi come la relazione genotipo/fenotipo, la variabilità inter- e intrafamiliare, il possibile ruolo di geni modificatori nel determinare età di esordio e progressione della malattia, è di fatto reso impossibile dalla mancanza di studi sistematici su vasti numeri di soggetti affetti appartenenti a vasti aggregati familiari.
Nel 2016 il più ampio studio finora pubblicato (Schüle et al Hereditary spastic paraplegia: Clinicogenetic lessons from 608 patients. Annals of Neurology, 2016 ) ben illustra tale problematicità: su una coorte di 608 pazienti con PSE studiati in Germania, 196 pazienti risultavano affetti da SPG4/SPAST, confermandosi questa come la forma clinico-genetica più frequente, ma con un totale di casi indice (rappresentativi di ciascun nucleo familiare) di poco inferiore al numero totale dei pazienti (149/196) e una stima media di soggetti per famiglia appena >1. Tale vistosa insufficienza di dati sulla reale distribuzione intrafamiliare di casi a diversa espressione clinica per sesso, età di esordio, progressione e disabilità, discende evidentemente da un metodo di raccolta dati che non consente di ampliare post hoc lo studio dei nuclei familiari, con rivalutazioni estese, eventualmente a domicilio. E¿ intuitivo che il presente studio, avvalendosi della collaborazione di centri dispersi nel territorio nazionale, nonché del lavoro di coordinamento del proponente, permette di superare tali limitazioni. In effetti il database Daisy che al momento comprende 664 pazienti su 97 famiglie, già supera tale limitazione con una media di circa 7 pazienti per nucleo familiare. Tale valore però è ancora molto disomogeneo e richiederà una attenta rivalutazione come indicato nei metodi. L¿accurata definizione delle caratteristiche cliniche della malattia su un¿ampia casistica (già allo stato attuale notevolmente più estesa di quella pubblicata in Germania), permetterà inoltre di costituire le premesse per la utilizzazione della prevista biobanca di materiale genetico e/o biologico, ai fini di affrontare il delicato tema della individuazione di geni modificatori o influenze ambientali. Analogamente una vasta casistica permetterà di studiare l¿impatto della malattia sulle condizioni sociali e lavorative dei pazienti e sulla qualità della vita, di testare eventuali strategie terapeutiche riabilitative e costituire l¿ideale premessa per la conduzione di futuri eventuali trial terapeutici.