La sindrome di Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH) è una patologia congenita rara con un¿incidenza di 1:4500 nati di sesso femminile. Le pazienti presentano aplasia dell'utero e della porzione superiore della vagina. Il primo segno clinico della sindrome è l¿amenorrea primaria, nonostante il normale sviluppo dei caratteri sessuali secondari femminili e un cariotipo 46,XX. La patologia determina impossibilità ad avere rapporti sessuali e infertilità. La MRKH può essere isolata (MRKH tipo 1) o associata a difetti renali, vertebrali, dell'udito e del cuore (MRKH tipo 2). La MRKH è considerata una patologia complessa, la cui insorgenza è legata oltre che a difetti genetici, anche ad alterazioni epigenetiche, a fattori ambientali (in utero) o alla loro combinazione. Negli ultimi anni, l¿analisi di array CGH ha rilevato la presenza di microdelezioni/microduplicazioni ricorrenti nelle pazienti MRKH, permettendo di identificare geni candidati con un ruolo chiave nello sviluppo del sistema genitourinario. Tramite questa tecnica, abbiamo recentemente analizzato una coorte di 28 pazienti MRKH, confermando la presenza di riarrangiamenti cromosomici in 3 casi. In uno è stata evidenziata una dupXp22.33, ad oggi non descritta in letteratura, che comprende il gene PRKX, codificante per una proteina-chinasi coinvolta nella morfogenesi renale. Data la frequente associazione tra agenesia vaginale e renale nelle pazienti MRKH tipo 2, ipotizziamo che PRKX possa contribuire alla patogenesi della sindrome. Altro gene che supponiamo essere coinvolto è MUC1, che in un nostro precedente studio risulta significativamente deregolato nelle pazienti MRKH. Il presente progetto si propone, quindi, di studiare la sequenza del gene PRKX nelle pazienti negative all¿array CGH, alla ricerca di eventuali mutazioni geniche specifiche, e di effettuare studi funzionali in idonei modelli cellulari volti a chiarire il coinvolgimento di PRKX e MUC1 nel complesso puzzle eziologico della sindrome di MRKH.
La sindrome di MRKH viene solitamente diagnosticata in età adolescenziale, a seguito di accertamenti ginecologici per assenza del menarca. Questo comporta non pochi problemi di tipo psicologico alle ragazze che ne sono affette. Inoltre, la frequenza più elevata della MRKH tipo 2, associata a difetti renali e scheletrici, può generare serie problematiche dal punto di vista clinico. L¿accurata valutazione in equipe che viene proposta alla paziente (e, se presenti, ai suoi genitori) al momento della diagnosi è svolta al fine di effettuare un¿anamnesi personale e per evidenziare alcuni dei possibili fattori determinanti che hanno agito in utero, come comportamenti, patologie e/o assunzione di farmaci o ormoni da parte della madre della paziente durante la gravidanza. Nel corso di questa valutazione, le pazienti vengono ragguagliate sulle varie tecniche conservative e chirurgiche per correggere il difetto vaginale, ma anche sulla possibilità di avere loro stesse una gravidanza mediante trapianto di utero e/o maternità surrogata. Qui si pone dunque il problema dell¿ereditarietà. E¿ infatti possibile che le pazienti con MRKH abbiano piccoli difetti genetici che possono essere trasmessi alla futura prole e che possono non solo influire sullo sviluppo del loro apparato genitale, ma anche su quello dello scheletrico e del cardiaco, generando scenari ben più gravi. La potenziale innovazione di questo progetto consiste nella possibilità di delineare le cause genetiche della sindrome e di allestire test standardizzati che permettano di determinare il rischio di trasmissione della MRKH in alcune delle pazienti e di escluderlo in altre. Si ritiene, in ogni modo, che l¿individuazione della causa scatenante la sindrome possa aiutare le pazienti affette a fronteggiare le problematiche psicologiche associate alla condizione, le possa guidare nella scelta del trattamento, così come nella gestione della sterilità. Inoltre, un futuro riscontro di questo progetto sarà quello di implementare la validità della consulenza genetica per i consanguinei delle pazienti fenotipicamente non affetti, ma che, data la penetranza incompleta della MRKH, possono comunque essere portatori delle stesse alterazioni genetiche. Infine, chiarire i pathway coinvolti nello sviluppo dell¿apparato genitourinario potrebbe essere di aiuto anche nello studio delle sindromi caratterizzate da sintomi simili alla MRKH o comunque nelle displasie renali e in quelle che coinvolgono i derivati dei somiti cervico-toracici.