La via di segnalazione di Notch è nota per il ruolo centrale che svolge in diversi processi cellulari e una sua deregolazione può innescare processi tumorigenici in numerosi tessuti umani.
Aberrazioni di Notch sono state identificate in numerosi tipi di tumori, tra cui il cancro del colon retto (CRC), una delle neoplasie più comuni al mondo in termini di incidenza e mortalità.
Recenti studi hanno dimostrato che anche altre componenti della via di Notch svolgono ruoli importanti nella carcinogenesi del CRC, tra le quali il ligando Jagged1. E¿ noto che Jagged1 è bersaglio di tagli proteolitici sequenziali, mediati dalla metalloproteasi ADAM17 e dal complesso enzimatico delle PS/¿-secretasi, a cui segue il rilascio di un frammento intracellulare (Jag1-ICD), in grado di traslocare nel nucleo, attivare un signalling retrogrado e controllare la trascrizione di differenti geni bersaglio, coinvolti nella progressione del tumore del CRC. Visto il ruolo cruciale svolto dalla via di segnalazione di Notch nella carcinogenesi, numerosi inibitori di tale via di trasduzione sono stati identificati e tra questi i più utilizzati sono gli inibitori delle ¿-secretasi (GSI). Tuttavia l¿impiego di tali farmaci è ancora molto controverso a causa della loro mancanza di specificità d¿azione e della citotossicità che ne deriva, in particolare nel tratto gastrointestinale. Dati preliminari ottenuti nel nostro laboratorio hanno mostrato che il trattamento di cellule umane di CRC con il DAPT è in grado di inibire il clivaggio dei recettori Notch, ma inaspettatamente sostiene/potenzia il processamento di Jagged1 e il rilascio di Jag1-ICD. Lo scopo di tale studio sarà quello testare gli effetti di diversi tipi di GSI e di indagare il meccanismo molecolare che sostiene il processamento di Jagged1 per studiarne gli effetti nell¿ambito della progressione del CRC. Tale studio potrebbe fornire nuove informazioni per migliorarne l¿utilizzo in terapia e contrastare la progressione del CRC.
Nonostante siano stati investiti numerosi sforzi nello sviluppo di agenti antitumorali sempre più efficaci, il cancro del colon retto (CRC) rimane una delle principali cause di mortalità associata a tumore nel mondo; si presenta come il terzo cancro più diffuso negli uomini, ed il secondo per le donne. Questo è dovuto soprattutto alle limitazioni delle attuali strategie terapeutiche impiegate, a loro volta causate della frequente resistenza al farmaco ed alla tossicità della maggior parte delle terapie in atto.
Per superare queste importanti limitazioni, è necessario lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche in grado di bersagliare in modo più efficiente le vie di segnalazione associate alla progressione tumorale.
Una delle vie di segnalazione più bersagliate è la via di Notch. Una deregolata espressione delle proteine Notch, dei ligandi e dei target è stata descritta in una moltitudine di tumori solidi come ad esempio nel cancro alla prostata, al polmone, all'ovaio. Ma soprattutto è stato dimostrato che la via di segnalazione di Notch è fortemente attivata nel cancro umano del colon retto (CRC), dal momento che Notch svolge un ruolo importante nello stadio iniziale e nella progressione del CRC attraverso la regolazione dei processi apoptotici, proliferativi, angiogenetici e di migrazione cellulare.
Recentemente è stato messo in luce anche un ruolo importante del ligando di Notch, Jagged1, nel favorire i processi tumorigenici, in particolare quelli del CRC. Jagged1 è infatti in grado di mediare l¿attivazione della via di segnalazione di Notch nel CRC inducendone la progressione verso la malignità tumorale. Inoltre è stato evidenziato un ruolo Notch-indipendente di Jagged1; Jagged1 infatti può subire gli stessi tagli proteolitici subiti da Notch nel processo di attivazione. A seguito di tale processamento, origina un frammento intracellulare di Jagged1 che viene liberato nella cellula ed è stato dimostrato recentemente essere in grado di favorire la progressione tumorale del CRC in modo Notch-indipendente.
Sono state studiate numerose strategie per inibire via di segnalazione di Notch: gli anticorpi monoclonali diretti contro Notch1, Notch2 e Notch3 ne sono un esempio così come i peptidi bloccanti che sono in grado invece di agire bloccando la formazione del complesso trascrizionale nucleare formato da Notch, CSL e co-attivatori, nonché l¿attivazione dei geni bersaglio.
Tuttavia le strategie più utilizzate ad oggi sono basate sull¿utilizzo degli inibitori delle ¿-secretasi (GSI).
Le GSI sono state inizialmente sviluppate come farmaci necessari per la cura dell¿Alzheimer vista la loro capacità di inibire la formazione del peptide ß-amiloide e dunque evitare la progressione della malattia, ma successivamente è stato esteso il loro impiego anche nella cura del cancro.
Gli inibitori delle ¿-secretasi sono farmaci con uno spettro d¿azione molecolare molto ampio; non sono, infatti, specifici e selettivi per inibire il clivaggio di una proteina piuttosto che un¿altra e questa loro mancanza di specificità è alla base della citotossicità che ancora li caratterizza. Il loro impiego in chemioterapia è dunque ancora molto difficile e controverso, soprattutto in tumori come il cancro del colon retto che sono in grado di sviluppare resistenza.
Sulla base dei dati preliminari che hanno mostrato come le GSI nel CRC siano in grado di inibire Notch ma condurre all¿aumentato clivaggio di Jagged1, lo scopo del presente progetto di ricerca è quello di indagare dettagliatamente il ruolo del frammento intracellulare di Jagged1 nel cancro del colon retto trattato con diversi inibitori delle ¿-secretasi.
Indagare il ruolo di Jag1-ICD in questo contesto e comprendere quindi i processi molecolari dietro gli effetti collaterali delle GSI, può condurre al più mirato utilizzo in chemioterapia di tali farmaci.
In questo modo ci si potrà avvicinare in modo sempre più concreto allo sviluppo di terapie efficaci e personalizzate perchè adattate alle caratteristiche genetiche di ogni singolo tumore, aumentando quindi notevolmente le possibilità di sopravvivenza per i pazienti affetti da cancro del colon retto.