I disordini metabolici e l'obesità aumentano in maniera esponenziale nel mondo. Negli ultimi anni la ricerca si è concentrata su nuovi approcci nutrizionali, naturali o tecnologicamente modificati, per il trattamento del sovrappeso e delle sue complicanze. Il dispendio energetico ed il food intake rispondono ad interazioni tra fattori ormonali, enzimatici, sensori metabolici e regolatori nutraceutici con effetti epigenetici, metabolici, differenziativi, antiapoptotici. La dieta chetogenica (KD), che riassume aspetti della restrizione calorica (RC), è utilizzata nella pratica clinica. I corpi chetonici (CC), combustibile alternativo al glucosio durante il digiuno o la RC, sono di significativo valore metabolico e terapeutico. Gli effetti indotti dalla KD sono mediati da meccanismi tessuto-specifici che coinvolgono molti mediatori chimici di segnale. Anche il sistema delle sirtuine, deacetilasi istoniche, sensori nutritivi e modulatori metabolici altamente conservati dal punto di vista evoluzionistico, è coinvolto nella risposta alla RC. Esse modulano il pattern metabolico cellulare in base alla disponibilità di nutrienti. SIRT1, il membro più studiato della famiglia è nota, come i CC, per il suo intervento nell'aging e la longevità. Risultati derivati principalmente da studi sugli animali dimostrano che SIRT1 e CC preservano lo stato di salute e proteggono da patologie associate alla senescenza quali neurodegenerazione e malattie cardio-metaboliche. CC e SIRT1 hanno in comune intento e affinità funzionale, e ciò solleva la necessità di identificare nuove possibili interazioni tra questi metaboliti. La nostra ipotesi è che l'effetto downstream dei CC si esplichi attraverso l'incremento di SIRT1. Per dimostrare quanto ipotizzato l'uso di modelli murini sembra fondamentale. Valuteremo l'espressione e lo stato di attivazione di SIRT1 su tessuti metabolici quali fegato, pancreas, ipotalamo, muscolo scheletrico, tessuto adiposo e cuore, in topi C57BL/6 sottoposti a KD.
Ipotizzando che la dieta KD espleti i suoi effetti attraverso l'attività sirtuinica, vorremmo condurre su modello animale uno studio finalizzato alla caratterizzazione dell'attività sirtuinica indotta dai corpi chetonici.
Il nostro studio estende le conoscenze relative al legame tra nutrizione, epigenetica e benessere metabolico. La grande eco relativa alle funzioni benefiche svolte dalle SIRTs nei mammiferi accende l'interesse attorno a ciò che potrebbe essere in grado di stimolarne l'attività. La sperimentazione proposta con il presente progetto è fortemente innovativa. Le nuove conoscenze che saranno sviluppate nell'ambito del progetto permetteranno di rispondere a importanti domande di natura concettuale, riguardanti i meccanismi alla base del controllo della via chetogenica e sirtuinica e delle sue connessioni alla risposta metabolica cellulare.
Riconoscere l'attivazione della pathway corpi chetonici-SIRT1 potrebbe infine aprire alla possibilità di interventi farmacologici capaci di attivare questo circuito.