La Tubercolosi (TB) è una patologia infettiva causata dal Mycobacterium tuberculosis, un bacillo Gram + appartenente alla famiglia delle Mycobacteriaceae. Nonostante il tasso di mortalità si sia ridotto del 44% dal 1990 ad oggi, la TB è tra le prime dieci cause di morte prematura e disabilità respiratorie nei paesi a medio e basso indice di sviluppo e nel 2017 ha causato globalmente 1.3 milioni di decessi. L'Organizzazione Mondiale della Sanità ha registrato una percentuale di successo terapeutico dell'82% per il trattamento della tubercolosi farmaco-sensibile, ma solo del 55% per le forme di TB multi-drug resistant (MDR-TB) e del 34% per le forme di TB extensively-drug resistant (XDR-TB). È quindi evidente che lo sviluppo di nuovi composti anti-tubercolari che agiscano su target diversi da quelli dei farmaci in commercio sia una priorità a livello globale.
Recentemente è stato dimostrato che la delezione del gene trpE, che codifica per l'enzima antranilato sintetasi, rende il micobatterio auxotrofico ed avirulento sia nei topi immunocompetenti che immunodepressi. La sintesi di Trp è quindi legata alla capacità del micobatterio di eludere la risposta immune CD4+ mediata dell' ospite durante l' infezione.
Il gruppo di ricerca della proponente ha sviluppato una nuova classe di composti analoghi dell' antranilato che hanno mostrato un' ottima attività antitubercolare con una minima concentrazione inibente la crescita batterica (MIC) nel range di 0.2-1.4 µM ed ottimi valori di citotossicità su cellule Vero (CC50= 900-1800 µM).
Scopo del presente progetto è quindi quello di preparare una nuova serie di derivati tri-antranilici per ottenere composti più potenti.
Inoltre, in collaborazione con il gruppo di ricerca del prof. Eric J. Rubin della T.H. Chan Harvard School of Public Health, verranno effettuati studi per identificare il meccanismo d'azione di questa classe di composti.
La ricerca di agenti antitubercolari innovativi, così come l' identificazione di nuovi target che permettano lo sviluppo di molecole che agiscano con diversi meccanismi d' azione, rappresentano un punto chiave per fare fronte al fenomeno della resistenza e per il successo terapeutico nel trattamento della TB. Eventuali farmaci antitubercolari che interferiscano con la via biosintetica del triptofano presenterebbero un duplice vantaggio: un meccanismo d' azione innovativo e sinergico con il sistema immunitario ed una limitata tossicità per l' ospite, in quanto il triptofano è un amminoacido essenziale per l' uomo. In questo contesto il presente progetto si propone di sviluppare una classe di composti innovativi sia dal punto di vista chimico, che di bersaglio molecolare.