I meccanismi responsabili della perdita di muscolo nell'invecchiamento e in corso di malattie croniche, come l'obesità, sono poco conosciuti. La capacità rigenerativa dei muscoli scheletrici risiede nelle cellule satellite, una popolazione auto-rinnovante di cellule muscolari. Tuttavia, queste cellule nell'adulto sono molto poche, inoltre le satellite sono difficili da isolare e richiedono tecniche invasive. Pertanto, è diventato cruciale ottenere cellule staminali con potenzialità di rigenerazione dei muscoli da altre fonti. Un candidato eccellente è rappresentato dalle cellule staminali derivate dal tessuto adiposo [adipose-derived stem cells (ASC)]. Queste cellule sono state differenziate con successo in vitro verso linee miogeniche. Le ASC autologhe possono essere purificate con relativa facilità; per questo, esse sono molto promettenti per una vasta gamma di applicazioni terapeutiche. Le ASC isolate dal tessuto adiposo di pazienti obesi mostrano una ridotta capacità differenziativa in senso mioblastico oltre ad un profilo biochimico peculiare con una espressione di molecole differenziative e pro-infiammatorie tipico. La conseguenza è che il paziente obeso incontra maggiori difficoltà ad utilizzare questa preziosa fonte di pecorritrici delle cellule muscolari e per questo motivo, insieme all'infiltrazione grassa del muscolo, è esposto ad un rischio maggiore di sviluppare la sarcopenia. Proponiamo di svolgere uno studio morfo-funzionale su campioni di tessuto adiposo sottocutaneo e biopsie di muscolo addominale adiacente ottenuti in corso di Sleeve Gastric Laparascopica confrontando 10 pazienti obesi con 10 affetti da obesità sarcopenica. I risultati ci permetteranno di definire se negli obesi sarcopenici ci sia una ulteriore riduzione del potenziale differenziativo delle ASC eventualmente correlato ad alterazioni di pathway che potrebbero essere corrette con terapie mirate sia di tipo farmacologico che attraverso trapianti autologhi.
L'obesità sarcopenica (OS) produce nelle persone affette un aumentato rischio di disabilità e un'aumentata mortalità, maggiori anche rispetto alla singola obesità o alla singola sarcopenia. Diversi gruppi stanno studiando i meccanismi che controllano la proliferazione miogenica e la differenziazione per individuare approcci metodologici che potrebbero aumentare la rigenerazione delle popolazioni delle progenitrici endogene dei muscoli. In anni recenti, molti sforzi sono stati profusi per purificare, espandere e manipolare le cellule staminali adulte provenienti dal tessuto muscolare. Tuttavia, questa popolazione di progenitori miogenici nell'adulto è molto rara e la loro individuazione, isolamento e purificazione è difficile e invasiva. Di conseguenza, la ricerca di altre fonti di cellule staminali con potenziale rigenerativo per i muscoli si è espansa sempre di più. Un eccellente candidato allo svolgimento di questo compito è rappresentato dalle cellule staminali derivate dal tessuto adiposo (ASC). Queste sono state differenziate con successo in vitro anche verso linee miogeniche. Le ASC autologhe sono multipotenti e possono essere raccolte con relativa facilità; così, le ASC rappresentano la promessa per una vasta gamma di applicazioni terapeutiche. La capacità delle ASC di differenziare in vitro verso la linea miogenica è stata segnalata da diversi gruppi. La coltura di ASC con mezzi di differenziazione miogenica induce le ASC ad adottare una morfologia allungata, simile ai mioblasti in fase differenziativa con espressione di markers di differenziazione miogenica precoci (MyoD1, myogenin) e tardivi (miosina a catena pesante). Questi esperimenti sostengono l'uso di ASC allogeniche non solo per la loro conversione verso la linea miogenica per contribuire a contrastare la sarcopenia, ma anche come fornitori di potenziali fattori benefici che potrebbero mancare nel muscolo sarcopenico. Sebbene con un numero consistente di problemi esistono prove che le ASC possano contribuire alla rigenerazione miogenica in vivo. Le ASC comprendono un mix di progenitori multipotenti, che sembrano variare nella loro composizione a seconda di diversi fattori quali le caratteristiche dei donatori o la loro origine anatomica. Forse, la posizione anatomica definisce i sottoinsiemi delle cellule staminali, che possono rispondere meglio ai segnali di quel particolare ambiente. A sostegno di questa idea, le ASC derivate da tessuto adiposo epicardico si differenziano male nei confronti della linea adipocitaria, mentre esprimono marcatori miocardici e endoteliali in vitro. Di conseguenza, non tutti i tessuti adiposi del corpo hanno le stesse caratteristiche e sono necessarie ulteriori ricerche per identificare determinanti molecolari che definiscono le loro specificità. L'innovazione della nostra proposta di ricerca risiede nella opportunità di determinare se le ASC di derivazione dal sottocutaneo addominale possiedono le caratteristiche per essere utilmente utilizzate per rigenerare il tessuto muscolare sarcopenico che, come detto, rappresenta un grande problema in un numero consistente di pazienti obesi. Inoltre la rigenerazione del tessuto sarcopenico porterebbe un'ulteriore conseguenza vantaggiosa consistente nell'aumento del dispendio energetico nel paziente obeso con ovvie ricadute in termine di efficacia della terapia dietetica ipocalorica. Il nostro studio permetterà inoltre di valutare l'entità delle alterazioni del differenziamento dei preadipociti in senso pro-infiammatorio nell'obeso sarcopenico, rispetto al non sarcopenico. L'analisi delle correlazioni dell'espressione di geni differenziativi/staminali e pro-infiammatori dei preadipociti con l'aspetto morfo-funzionale muscolare, con l'espressione di citochine e chemiochine distrettuali e sistemiche fornirà dati utili sull' impatto del comportamento dei preadipociti sul microambiente e sulle citochine e chemiochine circolanti. Lo studio potrà essere completato, analizzando l¿effetto del trattamento con specifici inibitori/modulatori sul comportamento dei preadipociti. In particolare verrà valutato l'effetto sulle ASC in coltura di trattamenti con modulatori della risposta ipossico-infiammatoria (partenolide, curcumina) e/o composti modulatori di PPAR-gamma. Infatti incoraggianti studi in vitro hanno mostrato che è possibile modulare il comportamento differenziativo/infiammatorio delle hASC. In particolare, nostri dati precedenti indicano che su ASC isolate da tessuto adiposo dell'obeso, con scarsa attività clonogenice e differenziativa, il trattamento con partenolide, un inibitore naturale di NF-kB, è in grado di inibire la risposta pro-infiammatoria e nello stesso tempo di ripristinare un fenotipo con caratteristiche di aumentata staminalità.