La perdita dell¿udito è uno dei principali fattori di rischio per l¿insorgenza di acufene, iperacusia e disturbi dell¿elaborazione uditiva centrale. La neuroinfiammazione è la risposta del sistema nervoso centrale a insulti esterni e interni, quali infezioni, lesioni, malattie e attività neuronale anomala. L¿ascolto di rumori forti nel tempo può danneggiare permanentemente l¿udito. Sebbene studi recenti indicano che la perdita dell¿udito può provocare infiammazione lungo le vie uditive centrali i meccanismi alla base delle patologie legate alla perdita dell'udito sono ancora poco conosciuti. Diversi studi hanno esaminato la neuroinfiammazione della corteccia uditiva a seguito della perdita dell'udito indicando che spesso l¿ipoacusia è associata ad una elevata espressione di citochine proinfiammatorie e attivazione microgliale, due caratteristiche che definiscono le risposte neuroinfiammatorie, nella corteccia uditiva primaria. Questi risultati indicano che la neuroinfiammazione potrebbe essere il nuovo bersaglio terapeutico per il trattamento dell'acufene e di altri disturbi correlati alla perdita dell'udito.
I meccanismi molecolari che determinano lo sviluppo della perdita dell'udito non sono del tutto chiariti e per tale ragione ad oggi non esiste un cura in grado di prevenire i danni per le persone affette da ipoacusia. Da precedenti studi sembra che la perdita dell'udito possa causare la neuroinfiammazione nell'intero percorso uditivo.
Qualsiasi stimolo infiammatorio (LDL ossidate, radicali dell¿ossigeno, diabete, infezioni) può perturbare il naturale equilibrio dei tessuti conferendogli un fenotipo ¿infiammato¿. Il risultato di questi processi è l'aumentata espressione di citochine infiammatorie (IL-1 e TNF), proteine chemotattiche (MCP-1), fattori di crescita (TGF-ß e VEGF) e fenomeni apoptotici che nell'insieme contribuiscono all¿insorgenza delle patologie. Nel sito dove inizia l'evento infiammatorio, le cellule esposte all'insulto producono una serie di citochine e chemochine che agiscono sull¿endotelio vascolare locale, causando dilatazione dei vasi sanguigni, fuoriuscita di liquidi e reclutamento di neutrofili e monociti dal sangue nel tessuto. L'iniziale riconoscimento di un¿infezione avviene da parte dei macrofagi residenti che, in risposta allo stimolo, producono una varietà di mediatori dell¿infiammazione, incluse chemochine, citochine (TNF-alfa e IL-1ß), amine vasoattive e prostaglandine. In risposta a tali fattori si forma l'essudato infiammatorio locale: proteine plasmatiche e leucociti (neutrofili e monociti) che escono dal circolo e accedono al tessuto nel sito di infezione/danno. Una volta nel tessuto danneggiato, monociti e neutrofili si attivano (o attraverso il contatto diretto con l'agente patogeno o attraverso l'azione di citochine secrete dalle cellule residenti nel tessuto) e, nel tentativo di eliminare l¿agente invasore, rilasciano fattori tossici (specie reattive dell¿ossigeno e dell¿azoto, proteasi, elastasi, collagenasi).
L¿interleuchina1-ß (IL-1ß) e il fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-a) sono coinvolti nello stato infiammatorio cronico di basso grado, lo stress ossidativo e l¿attivazione del processo infiammatorio generano morte cellulare e disfunzione dei meccanismi omeostatici contribuendo allo sviluppo di danni neuronali anche a carico dell'apparato uditivo.
Ricerche precedenti hanno riferito che l'attivazione microgliale periferica e l'aumento dell'espressione del TNF-alfa si verificano nell'orecchio interno a seguito di un trauma da rumore12,13. Nel sistema nervoso centrale, sono state mostrate risposte neuroinfiammatorie nel nucleo cocleare, la prima stazione di inoltro lungo il percorso uditivo centrale, in seguito all'esposizione al rumore,14 sembrerebbe che l'esposizione al rumore forte aumenta l'espressione del TNF-alfa e provoca risposte infiammatorie nella coclea13.
Diversi tipi di cellule cerebrali possono sintetizzare il TNF-alfa, inclusi microglia, neuroni e astrociti, ma dai dati presenti in letteratura i rapidi aumenti dei livelli del TNF-alfa dipendevano principalmente dalla microglia12,13.
Ciò solleva la questione di quali segnali attivano la microglia per provocare un aumento dell'espressione del TNF-alfa. La microglia può essere attivata da una gamma di molecole prodotte da agenti patogeni, neuroni e altre cellule microgliali / immunitarie. Questi includono lipopolisaccaridi, citochine, neurotrasmettitori, proteasi e peptide ß-amiloide.
L'attivazione della microglia induce la secrezione di citochine e altre molecole proinfiammatorie utilizzate per la fagocitosi e per la distruzione delle cellule danneggiate, nonché per l'innesco di processi di riparazione che portano alla formazione di cicatrici gliali. Se la microglia rimane in uno stato attivato, tuttavia, le citochine possono danneggiare le cellule vicine, in particolare le cellule neuronali, inducendo la comparsa di altre patologie. Tale condizione induce la secrezione di TNF-alfa e la secrezione localizzata di altre citochine proinfiammatorie quali IL-1ß, IL-3, IL-6, fattori di crescita e molecole bioattive e altri mediatori dell'infiammazione come ROS, glutammato, VEGF, metalloproteinasi e NO. Questi mediatori inducono l'espressione di molecole di adesione (I-CAM e V-CAM), apoptosi cellulare, infiltrazione leucocitaria.
Pertanto, la neuroinfiammazione (cioè attivazione microgliale e rilascio di TNF-alfa) è probabilmente un meccanismo alla base dello spostamento dell'equilibrio sinaptico da eccitatorio a inibitorio a seguito dell'esposizione al rumore e della perdita dell'udito. Inoltre, microglia e citochine proinfiammatorie sono coinvolte anche nelle normali funzioni fisiologiche.
L'identificazione delle citochine infiammatorie è fondamentale per stabilire un loro coinvolgimento nell'insorgenza della malattia, al fine di comprenderne la fisiopatologia, utile allo sviluppo di terapie innovative che possano migliorare la qualità di vita dei pazienti evitando danni irreversibili. .