I geni pro-infiammatori presentano promotori accessibili a enzimi coinvolti in modificazioni epigenetiche e, qualora siano attivati, sono caratterizzati da istoni H3K4 trimetilati. Tale metilazione è catalizzata dagli enzimi appartenenti alla famiglia delle Mixed Lineage Leukemia (MLL ) istone metiltransferasi ed è mediata dalla formazione di un complesso di attivazione basato sull'interazione tra diverse proteine, tra cui WDR5, che permettono il reclutamento degli enzimi MLL sulla cromatina. WDR5 è in grado di legare alcuni "immune gene priming long non-coding RNAs" (IP-LncRNAs o IPLs), RNA non codificanti in grado di mediare l'interazione con la cromatina, permettendone l'attivazione ed il rimodellamento. L'interazione tra WDR5 e IPLs riveste pertanto un ruolo cardine nella regolazione dell'espressione genica e nella rapida attivazione del sistema immunitario. L'inibizione di tale interazione può dunque rappresentare una strategia terapeutica nel trattamento di disordini infiammatori e immunitari, quali cancro, sepsi, malattie autoimmuni ed infiammatorie. L'obiettivo di questo progetto è la progettazione e la sintesi di una serie di composti che agiscano inibendo il complesso WDR5-IPLs, al fine di validare il potenziale terapeutico di tale target e di sviluppare una nuova strategia per il trattamento di patologie caratterizzate da una sovraespressione di mediatori dell'infiammazione e conseguentemente un'aberrante attivazione del sistema immunitario.
La scoperta e lo studio dei lncRNAs ha rivoluzionato gli studi genetici tradizionali, decretando il ruolo cardine dell'interazione tra i lncRNAs e le proteine di legame nella regolazione della trascrizione genica [1]. Tuttavia, il ruolo di molti lncRNAs non è stato ancora del tutto chiarito. La progettazione di composti in grado di modulare tali interazioni può quindi rappresentare un utile strumento per valutare la risposta biologica in seguito all'inibizione delle attività dei lncRNAs [2]. Questo progetto di ricerca ha come principale obiettivo la sintesi di nuovi composti in grado di inibire la formazione del complesso WDR5-IPL. Verranno quindi effettuati saggi biologici per analizzare il ruolo svolto dal complesso WDR5-IPL nell'insorgenza di disordini infiammatori e immunitari e per validarne il potenziale terapeutico. Qualora l'inibizione di tale interazione si traduca nella regressione di un'aberrante risposta immunitaria e infiammatoria, sarà possibile considerare il complesso IPL-WDR5 come un nuovo importante target terapeutico in patologie quali cancro, sepsi, malattie autoimmuni e infiammatorie.
Bibliografia:
[1] Ørom U.A. and Shiekhattar R. "Long Noncoding RNAs Usher In a New Era in the Biology of Enhancers" Cell. 154(6), 1190-3 (2013).
[2] Rinn JL and Chang HY "Genome Regulation by Long Noncoding RNAs" Annu. Rev. Biochem. 81, 145-66 (2012).