La meningoencefalite amebica primaria (PAM) è un¿infezione del Sistema Nervoso Centrale (SNC) il cui agente eziologico è l'ameba a vita libera Naegleria fowleri. E' un'infezione rara con tasso di mortalità molto elevato a causa della mancanza di una terapia efficace.
L¿enzima sterolo 14-alfa-demetilasi (CYP51) di N. fowleri coinvolto nella biosintesi degli steroli, ha il 35% d¿identità di sequenza con l'ortologo fungino, inoltre studi di letteratura indicano che il blocco della biosintesi degli steroli mediante inibitori del CYP51 risulti fatale per N. fowleri.
Sulla queste basi si è deciso di selezionare una serie di derivati azolici disponibili presso i nostri laboratori, selezionati in base alle loro capacità predette di superare la BEE.
Dei diciannove composti selezionati, testati in vitro su colture di N. fowleri, usando amfotericina B come controllo positivo (100% di inibizione), cinque hanno mostrato valori di percentuale di inibizione della crescita superiori al 50% ad una concentrazione pari a 10 µM. Tutti gli "hit compounds" individuati presentano uno scheletro comune feniletilimidazolico che si presta a modificazioni strutturali volte ad ottimizzarne la potenza e le caratteristiche di penetrazione della BEE. il progetto prevede la sintesi di più serie di derivati a base feniletilimidazolica, in forma racemica ed enantiopura, al fine di individuare un "lead compound" e di tracciare delle SAR che aiutino nelle fasi successive di ottimizzazione strutturale.
La PAM, causata, dall¿ameba N. fowleri, è una malattia infettiva rara con elevatissima probabilità di decorso infausto (oltre 95% dei casi). Questa elevatissima incidssenza di mortalità è dovuta ad una serie di fattori: rapidissima evoluzione dell'infezione; difficoltà di diagnosi, dovuta alla sovrapposizione dei sintomi con altre patologie ed alla rarità dell'infezione; mancanza di farmaci specifici e protocolli terapeutici efficaci.
Ad oggi la ricerca clinica si è focalizzata sull¿utilizzo ¿off label¿ di farmaci già noti ed utilizzati per altre patologie e in base ad i dati clinici attualmente disponibili, manca l'evidenza che il trattamento con un singolo farmaco possa essere efficace.
Il CDC degli Stati Uniti, uno dei centri più all'avanguardia nel settore, raccomanda l'utilizzo di diverse combinazioni di farmaci appartenenti alle classi degli antifungini (azolici e non azolici), antibiotici ed antiamebici, unitamente ad antiinfiammatori corticosteroidici, in genere accompagnati da un trattamento di ipotermia indotta, per ridurre gli effetti infiammatori cerebrali. In particolare vengono proposte le seguenti combinazioni di farmaci: amfotericina B per via endovenosa (EV) e intratecale, un farmaco azolico come il fluconazolo (EV) o per via orale (OS), azitromicina (EV oppure OS), rifampicina (EV oppure OS), miltefosina (OS) e desametasone(EV). Alcuni di questi trattamenti hanno fornito risoltati positivi per alcuni pazienti ma il tasso di mortalità è ancora elevato e ci sono effetti collaterali legati all¿utilizzo dei farmaci sopra citati.
La possibilità di sviluppare trattamenti specifici per la PAM rappresenta quindi una necessità clinica da tenere in considerazione, in quanto, anche se gli attuali dati epidemiologici mostrano un ridotto numero di casi, la diffusione di questa infezione negli ultimi anni sta mostrando una tendenza complessivamente in crescita. Questi dati potrebbero diventare ancora più preoccupanti se si considera che con l'innalzamento medio delle temperature, legato ai fenomeni dell¿inquinamento atmosferico, si sta osservando una tropicalizzazione di molte aree prima temperate. Questo fenomeno potrebbe portare ad una diffusione sempre maggiore del parassita amebico, anche in territori come quello italiano dove attualmente è poco diffuso.
Va inoltre considerato che l'identificazione di composti in grado di superare la BEE ed attivi su N. fowleri potrebbe permettere di identificare composti lead utili per lo sviluppo di nuovi composti attivi anche su altre patologie infettive correlate, quali le meningoencefaliti causate da Acanthamoeba hystolytica o da Balamuthia mandrillaris.