La rapida trascrizione dei geni pro-infiammatori garantisce il carattere immediato e uniforme della risposta immunitaria. I geni pro-infiammatori presentano marcatori istonici positivi H3K4me3, che ne promuovono la tempestiva trascrizione. La tri-metilazione delle code lisiniche H3K4 è catalizzata dalla famiglia delle MLL (Mixed Lineage Leukemia) istone metiltransferasi, in particolare dall'isoforma MLL1. L'attività enzimatica di MLL1 è mediata dalla formazione di un complesso di attivazione basato sull'interazione tra diverse proteine, tra cui WDR5, che permettono il reclutamento degli enzimi MLL sulla cromatina. La proteina WDR5 è inoltre in grado di legare gli "immune gene priming long non-coding RNAs" (IP-LncRNAs o IPLs). Tali complessi proteina-lncRNAs sembrerebbero favorire il passaggio allo stato trascrizionalmente attivo dei geni. L'inibizione di tale interazione potrebbe dunque rappresentare una strategia terapeutica innovativa nel trattamento di disordini infiammatori ed immunitari, quali cancro, sepsi, malattie autoimmuni ed infiammatorie.
Gli Antibody-Drug Conjugates (ADCs) sono una classe farmaceutica caratterizzata dalla coniugazione di molecole dotate di attività biologica ad anticorpi monoclonali antigene-specifici attraverso un linker chimico clivabile che permette il rilascio selettivo del composto attivo nelle cellule bersaglio. L'obiettivo di questo progetto è la sintesi di linker utilizzabili nella progettazione di nuovi ADCs che agiscano selettivamente su cellule coinvolte nel processo flogistico, coniugando molecole in grado di inibire il complesso WDR5-IPLs, al fine di sviluppare una nuova strategia per il trattamento di patologie caratterizzate dall'aberrante attivazione di geni pro-infiammatori.
Lo studio dei lncRNAs riveste attualmente un ruolo centrale negli studi genetici condotti a livello nazionale ed internazionale. Sebbene sia ormai nota l'importanza di alcuni lncRNAs nella regolazione della trascrizione genica, il ruolo di molti di essi non è stato ancora del tutto chiarito. Questo progetto di ricerca ha come principale obiettivo la sintesi di linker clivabili che saranno impiegati nella progettazione di ADCs ottenuti coniugando immunomodulatori epigenetici noti in letteratura, al fine di realizzare una nuova strategia terapeutica in grado di inibire la formazione del complesso WDR5-IPL. La progettazione di nuovi ADCs come immunomodulatori epigenetici in grado di agire selettivamente sulle cellule coinvolte nel processo flogistico e di modulare l'interazione WDR5-lncRNAs, oltre a rappresentare una strategia terapeutica innovativa, sarà anche un utile strumento per investigare il ruolo dei lncRNAs nella risposta immunitaria [1].
Grazie alla collaborazione con il gruppo di ricerca del Prof. Musa Mhlanga dell'Università di Cape Town verranno quindi effettuati saggi biologici che permetteranno sia di analizzare il ruolo svolto dal complesso WDR5-IPL nell'insorgenza di disordini infiammatori e immunitari che di validarne il potenziale terapeutico.
Bibliografia
[1] Rinn JL and Chang HY "Genome Regulation by Long Noncoding RNAs." Annu. Rev. Biochem. 81, 145-66 (2012).