I recettori mGlu5 svolgono un ruolo chiave nei meccanismi di plasticità sinaptica alla base dei processi di apprendimento. Nell'analisi dell'apprendimento associativo, l'estinzione, ampiamente studiata nell'animale mediante il test del fear conditioning, è un importante processo adattativo che consente all'organismo di modificare la sua risposta a nuovi stimoli ambientali. Meno approfondite sono le conoscenze riguardo il ruolo della memoria spaziale nel processo di apprendimento ed estinzione della paura nonostante sia stato dimostrato che l'apprendimento spaziale svolga un ruolo critico nell'acquisizione delle informazioni in seguito ad un evento traumatico mediante le rappresentazioni spaziali contestualizzate ippocampo-dipendenti. Alcuni aspetti della flessibilità comportamentale richiesti nel processo di estinzione della memoria necessitano della partecipazione del recettore mGlu5: topi knockout per il recettore mGlu5 mostrano un deficit nell'estinzione della paura e nell'apprendimento inibitorio del Morris water maze (MWM); il blocco del recettore mGlu5 interferisce con il processo di estinzione sia nel fear conditioning che nel MWM mentre la sua stimolazione favorisce questo comportamento adattativo. Tuttavia, il modo in cui questo recettore regoli il processo di estinzione rimane, ancora oggi, poco sconosciuto. Obiettivo del presente progetto è quello di indagare la segnalazione intracellulare dei recettori mGlu5 nell'ippocampo nella fase di estinzione del processo cognitivo spaziale mediante una metodica recentemente sviluppata che permette la misurazione dell'attività del recettore mGlu5 in vivo, in risposta alla somministrazione sistemica di un modulatore allosterico positivo. Tali conoscenze potrebbero gettare le basi per lo sviluppo di nuovi approcci farmacologici diretti sul recettore mGlu5 per il trattamento dei disordini cognitivi e comportamentali post-traumatici al fine di potenziare e supportare le terapie comportamentali basate sull'estinzione.
Mentre l'apprendimento e il consolidamento della memoria rappresentano meccanismi importanti per la sopravvivenza di un individuo, l'estinzione di una memoria precedentemente formata rappresenta un aspetto significativo di una funzione adattativa del cervello. Ad oggi si ritiene che l'estinzione sia un processo di nuovo apprendimento piuttosto che la cancellazione di una vecchia associazione [1,2]. Questa convinzione è supportata da osservazioni sia nell'uomo e che nei modelli animali nei quali le risposte alla paura possano riprendersi spontaneamente anche dopo l'estinzione [3]. L'estinzione sembra essere alterata in diverse psicopatologie come l'ADHD [4], i disturbi di ansia [5], la schizofrenia [6] e i disturbi da stress post-traumatico (PTSD) [7], infatti, per il trattamento di pazienti con disturbi da PTSD o disturbi psichiatrici nei quali persistono ricordi traumatici [8] sono utilizzate terapie comportamentali basate sull'estinzione dei ricordi. Si ipotizza che la terapia dell'esposizione funzioni attraverso i meccanismi dell'apprendimento dell'estinzione della paura e si stanno intraprendendo notevoli sforzi per identificare strategie, anche farmacologiche, che permettano di favorire il processo di estinzione con l'obiettivo di migliorare l'efficacia della terapia dell'esposizione. Alla luce di queste evidenze appare chiaro che gli studi condotti per comprendere i meccanismi che sono alla base dell'apprendimento inibitorio che si verifica durante il processo di estinzione rappresentano un importante avanzamento conoscitivo di questo fenomeno e potrebbero offrire un importante contributo per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche in tutte quelle patologie caratterizzate da un'alterazione del processo di estinzione della memoria.
L'importanza dello studio del processo di estinzione che segue l'apprendimento spaziale risiede anche nel fatto che sia in modelli animali di PTSD [9-11] che in pazienti affetti da tale patologia [12,13] si osserva un deficit della memoria spaziale. Inoltre, è stato dimostrato che per elaborare e contestualizzare i ricordi dei traumi nel PTSD, viene utilizzata una particolare componente spaziale dell'elaborazione ippocampo-dipendente evidenziando quindi un coinvolgimento diretto della memoria spaziale nel processo di apprendimento della paura sia negli animali che nell'uomo [13,14]. Quindi, l'interesse e l'originalità del presente progetto risiede principalmente nell'importante avanzamento delle conoscenze sul ruolo svolto dal recettore mGlu5 nel processo di estinzione di una memoria spaziale acquisita. Tali conoscenze potrebbero gettare le basi per lo sviluppo di nuovi approcci farmacologici diretti sul recettore mGlu5 per il trattamento dei disordini cognitivi e comportamentali associati al PTSD al fine di potenziare e supportare le terapie comportamentali dell'esposizione. La metodica da noi utilizzata per la valutazione dei meccanismi di trasduzione del segnale attivati dal recettore mGlu5 risulta del tutto innovativa in quanto offre la possibilità di misurare, in vivo, l'idrolisi dei polifosfoinositidi in diverse aree cerebrali di ogni singolo animale. Tale metodica, che prevede l'utilizzo di un dosaggio ELISA per la misurazione del InsP, rappresenta un passo in avanti rispetto alla convenzionale metodica di valutazione dell'attività dei recettori mGlu5 che veniva eseguita in colture neuronali o in sezioni di tessuto cerebrale e prevedeva l'utilizzo di inositolo radioattivo.
[1] Maren 2011 Neuron 70:830-45
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