I recettori muscarinici (mAChRs) sono espressi in diversi tessuti, e tra questi anche nell'ovaio; la loro espressione attivata durante l'organogenesi, viene persa a differenziamento completato. Esistono cinque sottotipi di recettori muscarinici (M1, M2, M3, M4, M5) che agiscono attivando vie di traduzione del segnale differenti Una gran parte dei tumori di origine epiteliale o endoteliale oltre ad avere questi recettori, è anche in grado di secernere acetilcolina che solitamente stimola la crescita tumorale, agendo come fattore autocrino. Tra i tumori di origine epiteliale noi siamo interessati al carcinoma ovarico che origina dalla trasformazione dell'epitelio di superficie ovarico (OSE) (Auersperg et al., 2001). Studi clinici su biopsie tumorali ottenute da pazienti con carcinoma ovarico hanno dimostrato non solo una positività per la presenza dei mAChrs, ma anche una loro correlazione negativa con la prognosi delle pazienti (Oppiz 2002). Tuttavia, in letteratura troviamo caratterizzati quasi esclusivamente i recettori dispari, stimolatori, mentre pochissimo si sa di quelli pari, inibitori. Nel nostro laboratorio abbiamo caratterizzato a livello di mRNA i mAChRs presenti in linee di carcinoma ovarico e nelle cellule dell'epitelio superficiale ovarico, immortalizzate ma non tumorali (iOSE) e valutato l¿effetto di un agonista dei recettori pari, l'arecaidina su proliferazione ed apoptosi. Partendo da questo background gli obiettivi di questo progetto comprendono: 1. Effetto dei mAChRs sul ciclo cellulare delle cellule tumorali e cellule normali dell'epitelio ovarico e vie di segnalazione coinvolte 2. Verificare la presenza di M2 in campioni bioptici di tessuto ovarico normale e tumorale 3. Effetto combinato di agonisti/antagonisti recettoriali e di chemioterapici La realizzazione di questo progetto darà nuove prospettive sul controllo della crescita tumorale e sull'effetto di fattori prodotti fisiologicamente nell'ovaio.
La realizzazione di questo progetto darà nuove prospettive sul controllo della crescita tumorale e la loro propagazione da parte di fattori che sono fisiologicamente prodotti nell'ovaio al momento dell'ovulazione. Al tempo stesso lo studio dell'effetto di tali molecole sull'apoptosi o la proliferazione delle cellule tumorali, quando somministrate in combinazione con agenti chemioterapici, può essere utile per una riduzione del dosaggio e l'alleviamento degli effetti collaterali di tali farmaci. Ci sono evidenze recenti in supporto all'idea che il recettore M2 possa giocare un ruolo strategico nella terapia anti-tumorale. Infatti l'uso dell'arecaidina nel tumore della vescica (Pacini et al, 2014), e nel glioblastoma (Ferretti et al, 2012) ha un effetto anti-proliferativo e anti-migratorio. Per quanto riguarda l'origine del carcinoma ovarico, ci sono diverse teorie. Una prima ipotesi è quella dell'ovulazione incessante che attribuisce lo sviluppo di tumore a ripetuti processi di danno-riparo a cui è soggetto l'epitelio superficiale ovarico durante l'ovulazione. I continui cicli cellulari aumentano infatti la probabilità di errore durante la replicazione del DNA. Un'altra teoria associa l'insorgenza del carcinoma all'eccessiva esposizione dell'epitelio alle gonadotropine, che promuovono la proliferazione cellulare e quindi la trasformazione maligna. Una terza ipotesi più recente considera l'influenza degli ormoni, in particolare androgeni e progesterone, sulla proliferazione dell'OSE e sullo sviluppo tumorale. In letteratura si dibatte molto, quindi, se la stimolazione ovarica per mezzo di farmaci contro la sterilità possa essere correlata con un aumento di rischio per cancro ovarico visto che l'utilizzo di farmaci contraccettivi o il blocco dell'ovulazione durante le gravidanze sembrano far diminuire la possibilità di sviluppare il tumore. Inoltre, gli elevati livelli di gonadotropine in donne in post-menopausa e la più alta incidenza di tumore ovarico in quel periodo ha portato ad ipotizzare che alti livelli di gonadotropine possano essere associati ad insorgenza di questo tumore. L'uso di farmaci per curare l'infertilità e un loro legame con il tumore ovarico rimane un problema estremamente importante in questo momento in cui si ricorre sempre più alla fecondazione in vitro. Tuttavia, la possibile associazione tra l'uso di ormoni e il tumore ovarico rimane molto controverso. In questa ottica sembra importante studiare come ormoni fisiologicamente prodotti dall'ovaio sotto stimolazione da gonadotropine, pur non essendo loro la causa dei cambiamenti che portano le cellule a trasformarsi in cellule tumorali, possano comunque favorire la crescita e la sopravvivenza del tumore. E in particolare lo studio dei recettori muscarinici, inibitori o attivatori, dal momento che in risposta all'FSH è stato dimostrato che le cellule della granulosa producono acetilcolina, il ligando fisiologico di questi recettori (Mayerhofer et al. 2003).