Gli ormoni tiroidei controllano le funzioni fisiologiche di tutti i tessuti tramite la regolazione dell'espressione di geni importanti per la crescita, il differenziamento e il metabolismo. Tali ormoni regolano l'espressione genica attraverso due vie di segnalazione, una canonica e l'altra non-canonica. La prima è mediata dai recettori degli ormoni tiroidei che sono in grado di regolare l'espressione genica tramite l'interazione con le TREs (thyroid hormone responsive elements), specifiche porzioni di DNA situate a livello del promotore dei geni target. La via non-canonica, invece, prevede l'attivazione di vie extranucleari che determinano poi la trascrizione di geni target. La fibronectina è una proteina strutturale della matrice extracellulare, uno splicing alternativo del suo pre-mRNA genera all'incirca 20 isoforme, tra cui una fibronectina plasmatica (FNp) solubile ed una fibronectina cellulare (FNc) insolubile. Sebbene alcuni studi abbiano dimostrato la capacità del T3 di indurre l'espressione della fibronectina e sebbene sia stata dimostrata anche una correlazione positiva tra ipertiroidismo ed elevati livelli di fibronectina nel plasma, a tutt'oggi il meccanismo d'azione sotteso dal T3 nell'induzione di questa glicoproteina non è ancora stato chiarito. Lo scopo di questo progetto di ricerca sarà quindi quello di indagare e chiarire alcuni meccanismi molecolari tramite cui gli ormoni tiroidei determinano la regolazione dell'espressione della fibronectina nelle due isoforme plasmatica e cellulare.
Condizioni d'ipertiroidismo sono associate ai seguenti segni clinici:
a) aumento di marcatori sistemici dell'infiammazione e tra questi di alcune proteine a sintesi epatica, quali la fibronectina plasmatica e il fibrinogeno;
b) endoteliopatia, in cui molti marcatori endoteliali sono aumentati e tra questi è compresa la fibronectina cellulare.
La nostra ricerca vuole approfondire il meccanismo alla base della regolazione positiva da parte degli ormoni tiroidei sulla fibronectina in entrambe le isoforme, plasmatica e cellulare.
Dati della letteratura hanno suggerito che T3 regola l'espressione della fibronectina nonostante il gene di quest'ultima non esprima alcun TRE (thyroid responsive element) nella regione del suo promotore; quindi presumibilmente, il controllo sulla sintesi di fibronectina da parte di T3 è svolto tramite la via di attivazione non-genomica dell'ormone, oppure tramite la mediazione di altri fattori trascrizionali; sta di fatto che il meccanismo molecolare non è stato a tutt'oggi descritto. Pertanto la nostra ricerca si prefigge di descrivere più dettagliatamente la via di attivazione e gli eventuali mediatori di T3 nel controllo della fibronectina sia plasmatica che cellulare