La malattia di Alzheimer (AD) rappresenta una delle malattie neurologiche con la più alta prevalenza e con il maggior carico assistenziale nel nostro paese. Negli ultimi anni la ricerca nell'ambito delle malattie neurodegenerative si è occupata di definire biomarcatori che potessero consentire una diagnosi precoce in vista di una eventuale terapia sperimentale o comunque di una pronta presa in carico del paziente nei centri specializzati. I biomarcatori liquorali e di imaging presentano però una difficoltà di utilizzo nella pratica clinica, per cui la ricerca di biomarcatori sierici ha raccolto interesse crescente nella comunità scientifica. Tra i vari biomarcatori sierici piccoli RNA non codificanti sono stati associati a malattie neurodegenerative (malattia di Huntington, atassie spinocerebellari, Prader-Willi). L'obiettivo del nostro studio è quello di indagare una possibile relazione tra i livelli plasmatici degli snoRNA e l'esordio ed evoluzione clinica dell'AD, utilizzando dei marker cellulari, come la lunghezza dei telomeri leucocitari (LTL), parametri cognitivi (test neuropsicologici), funzionali (ADL e IADL) e di neuroimmagini.
Questo studio, sebbene in modo preliminare, intende esplorare possibili markers surrogati di danno cellulare nel siero di pazienti affetti da AD ed MCI, con l'ipotesi di base che lo stress nucleolare possa rappresentare un interessante momento patogenetico di non-ritorno nella cascata della malattia e che il dato periferico possa essere "reporter" di eventi patogenetici del SNC che possono rappresentare target terapeutici. L'osservazione di pazienti ad una fase lieve di malattia ci permette di seguire in maniera longitudinale l'andamento di malattia e indagare una possibile relazione con il dato clinico. Nell'ambito di altre malattie neurodegenerative, come la malattia di Huntington (HD), viene suggerito il possibile ruolo patogenetico della tossicità RNA-indotta dall'espansione delle triplette CAG nel determinare il danno neuronale nella HD. Questi tratti contenenti le ripetizioni di trinucleotidi tendono a formare strutture complesse, semi stabili a forcina, ed a interagire con diverse proteine leganti l'RNA che generalmente modulano l'espressione genica. Tra queste c'è la nucleolina, una proteina multifunzionale principalmente localizzata nel nucleolo, dove è coinvolta in varie fasi della biogenesi ribosomiale, comprese la trascrizione, la maturazione dell'rRNA e l'assemblaggio ribosomiale. Il legame tra CAG RNAs e la nucleolina impedisce a quest'ultima il legame con il promoter del RNA ribosomiale che va incontro ad una ipermetilazione e ad una down-regolazione della trascrizione dell'rRNA. Questo innesca stress nucleolare con accumulo e stabilizzazione della proteina p53 nei mitocondri, alterato equilibrio tra fattori proapoptotici, e antiapoptotici, rilascio di citocromo c dai mitocondri, e attivazione delle caspasi e della cascata apoptotica.
L'ipotesi è che lo stress nucleolare possa rappresentare un "tipping point" patogenetico, che supera i meccanismi di compenso cellulare e determina un quadro clinico manifesto. Per tale motivo, questo studio si propone di individuare il momento della malattia, dal punto di vista dei biomarcatori, più suscettibile di interventi terapeutici efficaci nel modificarne l'andamento.
Nei pazienti affetti da AD numerosi studi si sono concentrati sullo studio dei livelli del lncRNA BACE 1, che è collegato allo sviluppo della malattia, e alla disregolazione di altri nc RNAs che svolgono azione regolatoria sul mRNA di BACE1 quali miR-124, miR-15b, miR-186, miR-339-5p, miR-384.
Questo studio potrebbe aprire la via per i nuovi piccoli RNA circolanti in molteplici potenziali applicazioni:
a) come biomarcatori permettere la caratterizzazione dei pazienti con malattia di Alzheimer sia premanifesta che conclamata e il monitoraggio della progressione;
b) come indicatori di stress nucleolare a livello periferico, rispecchiando disfunzioni cerebrali che possono rappresentare potenziali nuovi bersagli terapeutici.
c) possono inoltre essere utilizzati nel contesto di eventuali studi di terapia genica, come semplice strumento per monitorare gli effetti del trattamento.
Inoltre, nel contesto di una malattia neurodegenerativa così invalidante, la disponibilità di una procedura minimamente invasiva per ottenere campioni biologici, e di una metodica di analisi relativamente semplice sono particolarmente auspicabili e attualmente non disponibili per la gestione dei pazienti con AD.
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