I colangiociti sono le cellule che rivestono le vie biliari, sono normalmente quiescenti in condizioni normali ma proliferano in corso di colestasi sperimentale e in corso di colangiopatie umane. Queste cellule che delimitano tutto l'albero biliare, sono il bersaglio preferenziale in un gruppo di malattie colestatiche chiamate colangiopatie, come la colangite sclerosante primitiva (PSC) e il colangiocarcinoma (CCA). Negli studi sperimentali vengono utilizzati molti modelli che mimano queste caratteristiche, come quello del ratto con legatura del dotto biliare principale (BDL) che determina una rapida proliferazione selettiva dei dotti biliari. Tramite tale modello abbiamo potuto studiare gli effetti di molte sostanze, fattori di crescita ed ormoni come l'IGF-1, l'NGF, estrogeni, FSH, Vasopressina e i VEGF. Studi precedenti hanno mostrato che la crescita colangiocitaria e la fibrosi epatica sono ridotte quando viene bloccato l'asse secretina/secretina recettore (Sct/SR), infatti la secretina stimola la reazione duttale e la fibrosi nel fegato. Tale regolazione viene mediata dall'attivazione delle cellule stellate epatiche (HSCs) che aumentano la secrezione di fattori profibrotici. In aggiunta, abbiamo visto che la somministrazione di SR in topi Mdr2-/- (modelli di PSC) induce una diminuzione della crescita colangiocitaria e dell'attivazione delle HSC. Allo stato attuale, il nostro obbiettivo vuole essere quello di studiare il ruolo della secretina nella senescenza dei colangiociti e, attraverso questo possibile ruolo, come agisce nella reazione duttale e nella fibrosi epatica in modelli di topo normali e BDL con knockout per la secretina e per il suo recettore. Perché approfondire la conoscenza del processo di senescenza nell'albero biliare ci può aiutare a capire meglio anche i processi alla base della fibrosi epatica durante il danno o la malattia colestatica.
Al momento è stato evidenziato che la proliferazione biliare (reazione duttale) e la fibrosi epatica sono ridotte quando l'asse Sct/SR è assente, un dato in accordo con precedenti che dimostravano l'effetto stimolatorio della secretina nella reazione duttale e connettivale (Glaser et al., 2010 and 2014; Guerriere t al., 2014). In aggiunta, tale asse regola la fibrosi epatica attivando le cellule stellate per via paracrina aumentando la secrezione di TGF-ß1 da parte dei colangiociti (Wu et al., 2016). Questi risultati supportano il ruolo importante giocato dall'asse Sct/SR nella regolazione della crescita colangiocitaria e progressione della fibrosi in corso di malattie colestatiche. Per tali ragioni, il razionale e l'avanzamento del nostro studio sta nel poter valutare il ruolo della senescenza nella crescita dei colangiociti e nella fibrosi nei vari modelli sperimentali con knockout per il gene della secretina e del suo recettore. In particolare, andare ad approfondire il possibile legame tra senescenza e asse Sct/SR, così importante nella regolazione della crescita e morte dell'epitelio biliare. Ed insieme a questo obiettivo, ci proponiamo di poter valutare in vitro con la nostra linea cellulare di colangiociti il potenziale effetto dell'asse Sct/SR nella crescita e nella morte dell'epitelio biliare.
Referenze:
Glaser S, et al. Knockout of secretin receptor reduces large cholangiocyte hyperplasia in mice with extrahepatic cholestasis induced by bile duct ligation. Hepatology 52, 204-214 (2010).
Glaser S, et al. Secretin stimulates biliary cell proliferation by regulating expression of microRNA 125b and microRNA let7a in mice. Gastroenterology 146, 1795-1808 e1712 (2014).
Guerrier M, Attili F, Alpini G, Glaser S. Prolonged administration of secretin to normal rats increases biliary proliferation and secretin-induced ductal secretory activity. Hepatobiliary Surg Nutr 3, 118-125 (2014).
Wu N, et al. The secretin/secretin receptor axis modulates liver fibrosis through changes in TGF-beta1 biliary secretion. Hepatology, (2016).