La disfunzione tiroidea è la più comune malattia endocrina nelle donne in età riproduttiva. Sia l'ipotiroidismo che l'ipertiroidismo sono stati associati ad alterata funzione ovarica, irregolarità mestruali, subfertilità e tassi di aborto più elevati (ricorrenti). In che modo la funzione anormale della tiroide influisce sulla fertilità femminile non è ancora completamente chiarito. Oltre agli effetti relativi all'azione T3 sulla secrezione delle gonadotropine ipofisarie, altri studi hanno suggerito un ruolo diretto del T3 sulla funzione ovarica data la presenza di ormoni tiroidei T3 e T4 nel fluido follicolare, e dei recettori per gli ormoni tiroidei, delle deiodinasi e dei trasportatori degli ormoni tiroidei nella granulosa sia umana che murina. Noi abbiamo recentemente dimostrato l'effetto diretto di T3 e T4 sulla vitalità delle cellule di granulosa di ratto. La dimostrazione di questo ruolo protettivo dell'ormone tiroideo T3 fornisce una solida base per lo studio degli effetti del trattamento degli ormoni tiroidei dell'infertilità femminile.
Lo scopo del presente studio sarà quindi quello di valutare gli effetti di T3 e T4 sulla sopravvivenza cellulare di cellule della granulosa ovarica umana isolate dal fluido follicolare dei pazienti che si sottopongono a tecniche di procreazione medicalmente assistita. Le cellule verranno coltivate in presenza di T3 e T4 al fine di valutare l'effetto di questo ormoni su molecole coinvolte nella apoptosi/sopravvivenza cellulare quali p53, PUMA, NOXA, BAX e Bcl2.
Dal momento che la deprivazione di FCS può anche innescare un processo autofagico verrà anche valutata la presenza e l¿attivazione di LC3 mediante WB.
L'estensione di queste conoscenze porterà ad una migliore discriminazione delle cause di infertilità femminile e, di conseguenza, contribuirà allo sviluppo di strategie terapeutiche più mirate ed efficaci per un numero maggiore di pazienti.
L'approccio proposto mira a identificare i fattori implicati nell'eziologia delle alterazioni della fertilità nelle donne con funzione tiroidea anormale e nella valutazione della loro importanza epidemiologica e del loro valore diagnostico. Gli studi proposti chiariranno alcuni dei meccanismi molecolari che regolano la relazione tra lo sviluppo e la funzione ovarica e l'azione dell'ormone tiroideo e amplieranno le conoscenze sulla regolazione della capacità riproduttiva.
Ad oggi, la diagnosi di ipotiroidismo nelle donne infertili e all'inizio della gravidanza ha mostrato un significativo impatto terapeutico in termini di aumento del tasso di fertilità e diminuzione del rischio di aborto spontaneo. Tuttavia, lo screening della disfunzione tiroidea nell'età pre-gestazionale e gestazionale non è ancora un consenso diffuso. Inoltre, nella pratica clinica le donne con infertilità idiopatica e disturbi del ciclo mestruale sono spesso trattate con ormoni tiroidei, sebbene in assenza di malattia tiroidea, al fine di promuovere la regolarità della funzione ovarica. Con questo studio, proponiamo quindi di creare le basi scientifiche per aumentare il numero di pazienti che, nel caso di patologie tiroidee, dovrebbero essere controllate per la funzione riproduttiva al fine di intervenire precocemente, e viceversa.
Il meccanismo molecolare proposto potrebbe spiegare il ruolo degli ormoni tiroidei nell'insufficienza ovarica. La condizione di infertilità può quindi essere correlata con alcune delle principali molecole dei macchinari TH, insieme con i parametri della tiroide normalmente valutati.
Una dimostrazione diretta del coinvolgimento degli ormoni tiroidei nella manifestazione della disfunzione ovarica richiede studi funzionali, ma questi studi sono difficili da eseguire, principalmente a causa della mancanza di tessuto ovarico. A questo proposito, proponiamo di utilizzare cellule simili alla granulosa umana derivate da cellule luteiniche isolate dal fluido follicolare dei pazienti PMA. Questo piano sperimentale ci consentirà di valutare se gli ormoni tiroidei da soli sono in grado di inibire il processo apoptotico in queste cellule. Lo studio identificherà anche le proteine ovariche in grado di rispondere al trattamento ormonale.
I risultati scientifici di questo progetto potrebbero contribuire in modo significativo alla comprensione dei segnali molecolari attivati dai TH nei tessuti riproduttivi, nonché alla loro interconnessione con gli stimoli prodotti dagli ormoni sessuali. L'estensione di queste conoscenze porterà ad una migliore discriminazione delle cause di infertilità femminile e, di conseguenza, contribuirà allo sviluppo di strategie terapeutiche più mirate ed efficaci per un numero maggiore di pazienti.