La demielinizzazione è un processo patologico che colpisce gli oligodendrociti (OL), le cellule responsabili della formazione e del mantenimento della guaina mielinica nel SNC. Anomalie a carico della mielina contribuiscono all'insorgenza e alla progressione di patologie neurodegenerative, psichiatriche e del neurosviluppo. La mielina riveste un ruolo fondamentale nella plasticità dei circuiti neuronali e la mielinizzazione è un processo dinamico e adattativo fondamentale nella maturazione funzionale dei circuiti cerebrali, e di conseguenza nei processi di apprendimento e memoria. La mielinogenesi inizia nel periodo perinatale e continua durante tutta la vita adulta parallelamente allo sviluppo cognitivo, anche se la precisa dinamica del processo di mielinizzazione non è completamente chiara. Gli OL esprimono i recettori metabotropici per il glutammato (mGlu) del gruppo I (mGlu5) e del gruppo II (mGlu3), ma il loro ruolo funzionale non è completamente chiaro. Scopo del progetto è valutare il ruolo funzionale dei recettori mGlu3 e mGlu5 nei processi di differenziamento e maturazione degli OL e della mielina, e nel processo patologico di demielinizzazione indotto nel topo dal cuprizone durante gli stadi precoci di sviluppo postnatale. Questi recettori potrebbero infatti rappresentare potenziali target farmacologici per favorire la rimielinizzazione nel SNC. Ad oggi esistono diverse terapie efficaci per il trattamento delle malattie demielinizzanti, ma non sono disponibili farmaci in grado di stimolare i processi rigenerativi. I farmaci attualmente in uso hanno infatti tutti un impatto nei confronti del sistema immunitario, però il loro ruolo nel regolare i meccanismi di mielinogenesi e di riparazione dei danni alla mielina è limitata o in gran parte sconosciuta. Questo stimola la ricerca di nuovi target molecolari per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche per il trattamento delle malattie demielinizzanti.
Lo scopo primario del progetto è valutare il ruolo dei recettori metabotropici per il glutammato mGlu3 o mGlu5 nei processi di mielinogenesi e di demielinizzazione, e stabilire se questi recettori possano rappresentare potenziali ¿targets¿ farmacologici per il trattamento delle malattie demielinizzanti. Le principali patologie neuroinfiammatorie del SNC, la sclerosi multipla, i disordini dello spettro della neuromielite ottica e il disordine causato da anticorpi anti MOG, sono caratterizzati da demielinizzazione primaria o secondaria. Inoltre la demielinizzazione è un evento comune a diverse patologie croniche neurodegenerative del SNC (es. Sclerosi Laterale Amiotrofica, malattia di Alzheimer), e a patologie psichiatriche quali schizofrenia e disturbi dello spettro autistico (ASD) (Balestri et al., Int J Mol Sci, 2021). Farmaci in grado di agire sul processo di differenziamento degli OPC in OL maturi e mielinizzanti, e quindi di promuovere la rimielinizzazione durante precise finestre temporali, potrebbero avere un ampio spettro di utilizzo. Diversi modulatori allosterici positivi (PAM) e negativi (NAM) dei recettori mGlu3 e mGlu5, dotati di ottimo profilo di sicurezza e tollerabilità, sono in sviluppo preclinico e clinico e, sulla base dei risultati del presente progetto, potrebbero essere utilizzati sperimentalmente nel tentativo di interferire con i processi di demielinizzazione e rimielinizzazione.