Il nostro studio ha come scopo quello di valutare il metabolismo del ricambio minerale scheletrico in una popolazione di pazienti affetta da Leucemia Linfatica Cronica (LLC).
Tale progetto ha come obiettivo primario quello di analizzare il ruolo del Fibroblast Growth Factor 23 (FGF23) nel metabolismo dei fosfati in pazienti affetti da patologie linfoproliferative croniche. In seconda istanza, verranno analizzate le implicazione di tale ormone nell'ambito dei processi di demineralizzazione scheletrica e nei processi di eritropoiesi.
Notevoli progressi sono stati ottenuti nell'ambito di patologie linfoproliferative croniche, tra cui la LLC, in termini di riduzione della mortalità in ragione soprattutto di trattamenti maggiormente efficaci.
Ciò ha consentito di valutare, con maggior precisione, aspetti globali del paziente, indipendentemente dalla gestione di problematiche di natura acuta/subacuta legate alla patologia leucemica di base, relativi ad esempio a qualità della vita, prevenzione di patologie muscolo-scheletriche, fratture e dolori ossei. L'implementazione di tali cure rappresenta un challenge per gli operatori del Sistema Sanitario, chiamati a fornire delle risposte al paziente affetto da patologie di natura cronica.
Nell'interesse del paziente, è auspicabile, inoltre, un continuo dialogo tra i professionisti che, a vario titolo, intervengono nel processo di diagnosi e cura.
Si registra un incremento di contributi scientifici in letteratura, volti a documentare un'alterazione del metabolismo dei fosfati nei pazienti affetti da LLC (Reinert RB, J. Endocr Soc 2018 Apr 6;2(5):437-443; Stewart I. Bone 39 (2006) 369-376).
Tale dato è in sintonia con la nostra esperienza di pazienti affetti dalla suddetta malattia, seguiti presso il nostro ambulatorio dell'Osteoporosi e Osteopatie Fragilizzanti.
Mancano, tuttavia, studi metodologici in grado di confermare l'epidemiologia delle singole osservazioni e dei possibili meccanismi di interconnessione tra FGF23 e LLC.
Una novità recente in merito ai meccanismi fisio-patologici in corso di alcune neoplasie è stata l'identificazione, da parte di Lee e Colleghi (J Pathol 235(4):539-545, 2015) del gene di fusione FN1-FGFR1.
Tale gene risulta dalla fusione del gene della Fibronctina (FN1), localizzato sul cromosoma 2, con il gene che codifica per il Fibroblast Growth Factor Receptor 1 (FGFR1), localizzato su cromosoma 8.
Il gene chimerico che ne deriva è in grado di trascrivere per un mRNA che codifica la proteina di fusione FN1-FGFR1, la quale causa una iper-attivazione della porzione 3' terminale dell'FGFR1, che come oncogene è implicato in diverse neoplasie (Parker BC. et al.J. Pathol 232(1):4- 15).
In particolare, tale proteina di fusione è in grado di agire sul signalling intracellulare dell'FGFR1, determinando una marcata secrezione dell'FGF23.
La valutazione del metabolismo dei fosfati, ove dimostrato un incremento della concentrazione di FGF23 o una sua concentrazione plasmatica inappropriata rispetto ai livelli di fosfato, aprirebbe nuovi scenari, volti ad esempio all'identificazione di tale gene chimerico anche nel contesto della Leucemia Linfatica Cronica (LLC). Il principale risvolto terapeutico potrebbe essere rappresentato dallo sviluppo di agenti terapeutici inibitori di tale meccanismo (Wohrle et al. J. Bone Miner. Res.. 28, 899-911 , 2013).
Ben nota nell'ambito delle patologie ematologiche, è stata la definizione del ruolo del cromosoma Philadelphia nella patogenesi delle patologie mielodi croniche. La sua individuazione ha portato allo sviluppo di specifici inibitori ed ha infatti rappresentato il substrato molecolare di applicazione nell'ambito di diverse patologie onco-ematologiche.
Inoltre, il conseguente o concomitante sviluppo di un quadro di Iperparatiroidismo Primitivo associato in questa categoria di soggetti avrebbe diverse implicazioni fisio-patologiche:
1. azione di una patologia concomitante endocrino-metabolica ad alto turnover osseo in grado di determinare alterazioni ossee e di rilasciare diversi fattori locali con azione di crescita sulle popolazioni cellulari leucemiche;
2. maggiori informazioni sulle interazioni fisio-patologiche tra PTH e FGF23.
In aggiunta, tale studio potrebbe realizzare un avanzamento delle conoscenze rispetto allo stato dell'arte, anche in merito alla comprensione dei processi fisiopatologici che sottendono l'anemia in diverse condizioni onco-ematologiche.
Infatti, al momento della diagnosi, si registra una percentuale di anemia (Hb
Inoltre, la progressiva sostituzione del midollo osseo e l'ipersplenismo, osservabili con il progredire della malattia, incrementano la percentuale e la severità dell'anemia.
Studi recenti sottolineano l'importanza del signaling mediato dall'FGF 23 nei processi di regolazione dell'eritropoiesi. Infatti nei modelli murini knock-out per FGF 23 (Coe LM et al. J Biol Chem. 2014 Apr 4;289(14):9795-8109) o in caso di somministrazione di anticorpi anti-FGF 23 (Agoro R. et al FASEB J. 2018 Jul;32(7):3752-3764), è stato documentato un incremento dell'eritropoiesi, una riduzione dei processi di apoptosi a carico dei precursori eritroidi e un incremento dei livelli di mRNA dell'eritropieitina a livello renale (Toro L et al Kidney Int. 2018 May;93(5):1131-1141).
Tali evidenze suggeriscono la stretta relazione tra i processi di eritropoiesi e l'omeostasi scheletrica (Eggold and Rankin, Bone, 2019 Feb;119:36-41).
Pertanto, sebbene siano ben delucidati i meccanismi mediante i quali FGF 23 regola il metabolismo dei fosfati, nuove aree di ricerca hanno evidenziato il ruolo di tale ormone nei processi di eritropoiesi (Van Vuren AJ et al. Front. Physiol.10:304).
In conclusione, delucidare il ruolo dell'asse eritropietina-FGF23 in patologia onco-ematologiche potrebbe aggiungere nuove conoscenze nei meccanismi fisiopatologici di base, fondamentali per porre le basi per possibili targets terapeutici, tra cui quelli per il trattamento dell'anemia.