Il glioblastoma è il più comune e più maligno (IV grado WHO) tra i tumori primitivi di origine gliale negli adulti. Nel 70% dei casi viene diagnosticato in un'età compresa tra 45 e 70 anni; si localizza prevalentemente negli emisferi cerebrali, ma può presentarsi in tutto il sistema nervoso centrale. Si caratterizza per un andamento rapidamente progressivo, mostrando una sopravvivenza globale di circa 15 mesi dalla diagnosi.
Il trattamento standard prevede l'intervento chirurgico al fine di ottenere un'accurata diagnosi istologica, rimuovere per la maggior estensione possibile la massa tumorale, evitando compromissione delle funzioni neurologiche. Essendo una neoplasia infiltrante, la chirurgia non consente di ottenere risultati efficaci in termini di radicalità, motivo per cui è necessario proseguire l'iter terapeutico con trattamento radiante e chemioterapico a base di temozolomide concomitante, e a seguire cicli di chemioterapia adiuvante.
In caso di recidiva non ci sono strategie terapeutiche ben definite, e la scelta è in genere un reintervento chirurgico seguito da eventuale trattamento adiuvante con radioterapia associata a temozolomide o in alternativa chemioterapia di II linea con lomustina (un agente alchilante sintetico).
Lo studio REGOMA (Gennaio 2019) ha mostrato un incoraggiante beneficio sulla sopravvivenza globale nei pazienti con recidiva di glioblastoma, già trattati con radioterapia e chemioterapia a base di temozolomide. Il Regorafenib potrebbe dunque candidarsi come nuovo potenziale trattamento in questa categoria di pazienti e merita di essere investigato in uno studio di fase 3.
L' obiettivo di questo studio è di analizzare l'effetto del Regorafenib associato a trattamento radiante, nelle recidive di glioblastoma già trattate secondo gli standard terapeutici, in modo da poter contribuire
nell' individuare le indicazioni terapeutiche ed analizzare i profili di efficacia e tollerabilità di questo farmaco in questa categoria di pazienti
Il Regorafenib è un agente che inibisce la crescita tumorale bloccando efficacemente le protein-chinasi coinvolte in una serie di reazioni chimiche che sono alla base della riproduzione delle cellule neoplastiche. Nello specifico agisce disattivando le chinasi coinvolte nell'angiogenesi tumorale (VEGFR1,-2,-3. TIE2), nella oncogenesi (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E) e nel mantenimento del microambiente tumorale (PDGFR, FGFR).La sua azione più importante, attualmente riconosciuta e dimostrata è il ruolo di questa sostanza nell' inibizione della forma mutata di KIT, un driver oncogenico nei tumori stromali gastrointestinali nei quali interviene bloccando la proliferazione delle cellule tumorali. E' pertanto indicato per il trattamento dei pazienti adulti affetti da:
- carcinoma metastatico del colon-retto precedentemente trattati oppure non candidabili al trattamento
con le terapie disponibili.
- tumori stromali gastrointestinali (gastrointestinal stromal tumors, GIST) non resecabili o metastatici,
dopo progressione di malattia o intolleranti al trattamento precedente con imatinib e sunitinib.
- epatocarcinoma (Hepato Cellular Carcinoma, HCC) precedentemente trattato con sorafenib.
Il Regorafenib si presenta in forma di compresse da 40 mg, assunte per via orale; la dose giornaliera raccomandata di è di 160 mg (4 compresse da 40 mg) da assumersi una volta al
dì per 3 settimane, seguite da 1 settimana senza terapia. Questo periodo di 4 settimane è
considerato un ciclo di trattamento.
Gli effetti collaterali più comuni sono rappresentati da tossicità dermatologica (sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare o EPP ed eruzioni cutanee), aumento dell¿incidenza di ipertensione arteriosa, mielosoppressione (trombocitopenia, anemia e neutropenia), aumentato rischio di contrarre infezioni batteriche, micobatteriche, micotiche e virali (con maggior interesse a livello del distretto urinario), alterazione dell¿alvo in senso diarroico, aumento dell'incidenza di eventi emorragici.
Nei pazienti trattati con Regorafenib sono state frequentemente osservate alterazioni degli indici di funzionalità epatica, delle amilasi e lipasi per cui è consigliato monitorare gli esami ematochimici durante il trattamento; si associa inoltre un aumento della pressione arteriosa, per cui è consigliato uno stretto monitoraggio dei valori pressori e in caso di ipertensione severa o persistente nonostante adeguata terapia medica, è necessario ridurre la dose o interrompere temporaneamente l' assunzione di Regorafenib.
A seguito della pubblicazione dei risultati dello studio REGOMA (fase II) sul Lancet Oncology nel mese di Gennaio 2019, l¿Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha inserito il Regorafenib nell¿ elenco dei farmaci erogabili con procedura anticipata (a carico del Sistema Sanitario Nazionale) nei casi di recidiva di glioblastoma in cui non vi sia un¿alternativa terapeutica valida (legge 648/1996). Il merito dello studio è stato dimostrare la superiorità del Regorafenib rispetto alla chemioterapia con lomustina, con una sopravvivenza mediana di 7,4 mesi e una sopravvivenza a 12 mesi del 38,9% , quasi raddoppiata rispetto al braccio di controllo (15%); anche il livello di tollerabilità è stato notevole: solo il 17% dei pazienti trattati con Regorafenib ha richiesto una riduzione della dose per eventi avversi e solo il 7% ha interrotto definitivamente il trattamento a causa di eventi avversi seri.
Il gruppo di ricerca coordinato dal Dott. Indraccolo all¿ interno dello studio REGOMA, ha pubblicato sul Clinical Cancer Research i risultati ottenuti analizzando la possibilità di individuare biomarcatori in grado di predire la risposta dei pazienti al Regorafenib. Attraverso la quantificazione mediante tecniche di digital pathology dell¿intensità di espressione del marcatore pACC (acetil-CoA carbossilasi fosforilata) nel tessuto tumorale, sono stati individuati i pazienti con migliori probabilità di risposta terapeutica al Regorafenib.
I risultati finora ottenuti nei casi di recidiva di glioblastoma trattati con Regorafenib e gli studi ancora in corso in merito all¿ analisi di efficacia e tollerabilità di questo farmaco e le innovazioni biomolecolari di predizione della risposta terapeutica rappresentano una promettente prospettiva in un contesto così difficile, e con una prognosi altamente sfavorevole come quello del glioblastoma.