Sebbene il diabete rappresenti una patologia largamente studiata, le terapie convenzionali si propongono di ridurre i livelli di glicemia ma non hanno come target diretto la riduzione delle complicanze che rappresentano la maggior causa di mortalità. Sono stati proposti vari meccanismi fisiopatologici alla base dell'elevata incidenza di eventi morbosi nei pazienti diabetici; tra questi, la disfunzione endoteliale, lo stato proinfiammatorio, la cardiomiopatia neonatale e anche l'alterazione della funzione e del metabolismo muscolare scheletrico; nei pazienti diabetici, infatti, è stata osservata una ridotta massa muscolare scheletrica che può contribuire a un aumentato rischio di disabilità.
Alcuni studi hanno evidenziato un'alterata espressione della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) in cardiomiopatie diabetiche e un miglioramento della patologia in seguito a inibizione farmacologica di tale enzima. Altri dati suggeriscono che l'inibizione della PDE5A sia associata a protezione tissutale e a modulazione di processi infiammatori. Sebbene sia riportato un miglioramento dei profili di citochine infiammatorie, dopo la somministrazione di inibitori della PDE5, gli effetti di tale miglioramento e i meccanismi molecolari a valle rimangono da elucidare.
Il presente progetto si propone di studiare funzione della PDE5A nel sistema muscolare in modelli murini con diabete di tipo 1 in cui la PDE5A è costitutivamente assente (PDE5-/-) o in topi in cui l'attività della PDE5A viene inibita farmacologicamente. In particolare, verrà valutato il possibile ruolo della PDE5 nella modulazione dell'atrofia del muscolo scheletrico indotta da iperglicemia e verificato se l'effetto della inibizione/ablazione di tale enzima possa migliorare il fenotipo diabetico.
Le terapie convenzionali per la cura del diabete sono principalmente rivolte alla riduzione dei livelli di glicemia ma non alla riduzione delle complicanze vascolari che rappresentano la maggior causa di morbilità e mortalità legata alla patologia diabetica. Tra i vari meccanismi fisiopatologici alla base dell'elevata incidenza di eventi cardiovascolari dei pazienti diabetici; sono stati indicati la disfunzione endoteliale, lo stato proinfiammatorio, la cardiomiopatia neonatale e l'alterazione della funzione e del metabolismo muscolare scheletrico. Il nostro progetto si propone di studiare, il possibile ruolo della PDE5 in queste complicanze e di chiarire l'effetto di una sua assenza nel migliorare tali fenotipi.
La disponibilità di topi ko per la PDE5 generati nel dipartimento sarà di notevole aiuto per lo svolgimento di tale progetto e permetterà una comparazione di un'analisi genetica con un trattamento farmacologico.
Questo studio potrebbe mettere in evidenza un nuovo meccanismo di azione di un farmaco approvato dall'EMEA, con un alto profilo di sicurezza, il sildenafil. Il trattamento delle complicanze cronico-degenerative del diabete attraverso la modulazione della organizzazione muscolare, in aggiunta alla risposta immunitaria e attraverso un'azione proangiogenica mediata da un farmaco con alto profilo di sicurezza rappresenterebbe un valido supporto alla terapia diabetica.
L'individuazione di una terapia in grado di limitare le complicanze cardiovascolari e muscolari del diabete risulterebbe molto vantaggiosa anche in termini di risparmio della spesa sanitaria nazionale.