L'anosmia, oltre ad essere uno dei sintomi maggiormente diffusi del COVID-19, è stata spesso descritta come unica evidenza di infezione nei pazienti asintomatici e, visto il suo precoce sviluppo, come possibile rapido metodo di diagnosi per l'infezione da SARS-CoV-2.
La localizzazione dell'enzima 2 di conversione dell'angiotensina (ACE-2) e della serina-proteasi TMPRSS2, indispensabili per l'ingresso del virus nella cellula ospite, a livello delle cellule sustentacolari (SUS) nell'epitelio olfattivo umano e murino suggerisce un primario accumulo del virus nelle SUS e un'influenza solo secondaria sui recettori dei neuroni olfattivi (ORNs), principali responsabili della percezione odorosa. La degenerazione dell'epitelio olfattivo è poi aggravata dal reclutamento di cellule immunitarie e da un massiccio rilascio di citochine e chemochine pro-infiammatorie in grado di risalire, lungo gli assoni neuronali, fino al sistema nervoso centrale (CNS).
Una nuova chemochina, la prochineticina-2 (PROK2), oltre ad essere coinvolta in diversi processi di neuroinfiammazione, risulta essere fondamentale per il corretto sviluppo del bulbo olfattivo (OB). Infatti, legandosi al recettore 2 delle prochineticine (PKR2), PROK2 ha funzione chemiotattica e richiama progenitori neurali dalla zona sub-ventricolare all'OB. Inoltre, nei topi, sia il fenotipo PKR2-ko sia quello PROK2-ko, oltre a ipoplasia dell'OB, è stato associato all'anosmia nella sindrome di Kallmann.
Lo scopo del presente progetto è quindi quello di valutare il coinvolgimento del sistema delle prochineticine in un modello di anosmia indotto dalla somministrazione della glicoproteina spike in topi wild-type studiando la variazione di espressione e la localizzazione cellulare, sia a livello dell'epitelio nasale sia a livello centrale, di PROK2 e PKR2.
L'analisi dei dati derivanti dall'app "COVID Symptom Study" ha dimostrato la prevalenza della perdita di olfatto nei pazienti poi risultati positivi ai test ufficiali per il SARS-CoV-2 (65,03%) suggerendo il suo possibile utilizzo come marker predittivo di infezione [1] e, di conseguenza, nell'aprile 2020, l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha aggiunto l'anosmia tra la lista dei sintomi associati all'infezione da SARS-CoV-2. Vista la sua diffusione e il suo precoce sviluppo, la perdita di olfatto è stata oggetto di innumerevoli studi, ma tanti sono gli aspetti ancora da chiarire. Le conoscenze finora acquisite, nonostante ci indichino che il meccanismo alla base dell'anosmia nei pazienti COVID-19 sia l'accumulo del virus nelle SUS e il conseguente danno epiteliale [2], non identificano né il virione completo né nessuna delle proteine di membrana del SARS-CoV-2 come dirette responsabili della perdita di olfatto. Un primo elemento di innovatività, quindi risiede nell'aver proposto la glicoproteina spike come possibile agente promotore di anosmia. Inoltre, visto l'importante rilascio di citochine e chemochine pro-infiammatorie in seguito all'infezione da SARS-CoV-2 e il ruolo del sistema PROK2/PKR2 nello sviluppo del bulbo olfattorio [3] e nell'anosmia correlata alla sindrome di Kallmann [4], è stato ipotizzato il coinvolgimento di PROK2, una nuova chemochina, e del suo recettore PKR2 anche nell'anosmia da COVID-19. Se la nostra ipotesi si rivelasse corretta, le prochineticine potrebbero essere identificate come possibili nuovi target farmacologici.
[1] Menni, C et al. 2020. Lancet, 395(10241):e107-e108
[2] Bilinska, K et al. 2020. ACS Chem Neurosci, 11(11)1555-62
[3] Ng, KL et al. 2005. Science, 308(5730):1923-7
[4] Matsumoto, SI et al. 2006. Proc Natl Acad Sci USA, 103(11):4140-5