La distonia comprende un gruppo molto eterogeneo di patologie del movimento che possono presentarsi sia in forma focale che in forma generalizzata. La più comune e grave forma di distonia è la DYT1 causata dalla delezione in-frame della tripletta GAG nella regione codificante del gene della Torsina A, la cui funzione non è ancora del tutto chiara.
Recentemente anche mutazioni a carico del gene GNAL sono state associate con alcune forme di distonia. Il gene GNAL codifica per la subunità alfa stimolatoria della proteina Golf accoppiata all'aumento del secondo messaggero cAMP sia nella via diretta che indiretta all'interno dei nuclei della base. E' chiaro ormai che nelle patologie distoniche viene compromessa l'interazione tra nuclei della base, nuclei sottocorticali fondamentale per la corretta coordinazione dei movimenti, sia a causa della compromissione della trasmissione dopaminergica, che da alterazioni a carico degli interneuroni striatali colinergici.
Recentemente abbiamo dimostrato che un enzima chiave nel catabolismo dei nucleotidi ciclici, la PDE10A subisce variazioni di espressioni differenziale tra la via striatale diretta e indiretta, con l'effetto finale di alterare la durata e l'intensità dei segnali provocando così le disfunzioni funzionali caratteristiche della distonia. Per questa ragione risulta di notevole interesse lo studio del metabolismo dei nucleotidi ciclici cAMP e cGMP, attraverso la valutazione sia dei livelli intracellulari, sia dell'eventuale alterazione dell'attività sintetica ciclasica, ma soprattutto dell'eventuale alterazione dell'attività fosfodiesterasica degradativa sia in modelli animali di DYT1 che in modelli di DYT25. Altrettanto importante sarà la definizione del possibile collegamento tra le mutazioni a carico del gene della Torsina A e le variazioni di espressioni di PDE10 nelle diverse aree dei gangli della base.
Il nostro laboratorio è stato il primo ad approfondire la distribuzione e l'attività di una fosfodiesterasi, la PDE10A, generalmente poco espressa nei vari tessuti dell'organismo, nei nuclei della base di modelli animali di distonia. Nel nostro recente lavoro (D'Angelo et al., 2017) abbiamo messo in evidenza come l¿espressione della fosfodiesterasi 10A sia regolata differentemente nei due principali pathways all'interno dei nuclei della base: l'aumento di espressione e di attività nella via striato-pallidale ed una diminuzione nella via striato-entopeduncolare ben riflettono lo sbilanciamento dei circuiti alla base del controllo motorio. In questo modo la PDE10A si è dimostrata essere un buon indicatore di alterazioni funzionali dei circuiti nervosi. Il modello animale di DYT1 utilizzato in precedenza prevedeva l¿over-espressione sia della Torsina A umana mutata (DeltaG) che della Torsina A wild-type: per alcune condizioni è stato dimostrato che la sovraespressione della stessa proteina (situazione non presente nella patologia) è sufficiente a causare anormalità (Grundmann et al., 2007). L'obbiettivo è quello di estendere ed incrementare le conoscenze sulle vie di segnalazione controllate dai nucleotidi ciclici in modelli animali che meglio rispecchiano la patologia umana: topi knock-in che presentano la mutazione Dgag nel gene endogeno per la torsina A nella condizione di eterozigosi, e ratti knockout per il GNAL (+/-).
Particolarmente innovativo ed interessante è la definizione del possibile collegamento tra mutazione della Torsina A ed cambi di localizzazione della PDE10A. Cambiamenti nello stato di palmitoilazione, i quali potrebbero giustificare variazioni di localizzazione, potrebbero essere determinati non solo sulla PDE10A ma anche su altre proteine coinvolte nelle alterazioni riscontrate nelle patologie distoniche.
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