Introduzione: i livelli plasmatici di FGF23 sono influenzati dall'azione di diverse molecole in grado di modularne la sintesi mediante meccanismi di controllo trascrizionali e post-trascrizionali. In letteratura sono stati esaminati ampiamente diversi fattori in grado di influire sulla concentrazione di tale ormone, tra questi il decremento della funzione renale, il paratormone e la concentrazione dei fosfati, ma ad oggi poco è noto dell'azione di meccanismi non minerali, quali, l'assetto marziale, la flogosi e l'anemia; essi infatti, rappresenterebbero fattori potenzialmente implicati.
Obiettivo: lo scopo di tale studio è quello di valutare le concentrazioni di FGF23 in pazienti affetti da emocromatosi geneticamente determinata.
Materiali e metodi: arruolamento di 50 pazienti affetti da emocromatosi geneticamente determinata e valutazione dei livelli di FGF23 in condizioni basali e successivamente a flebotomia terapeutica
Risultati attesi:
- Ipotesi 1: riscontro di livelli di FGF23 estremamente ridotti in pazienti affetti da emocromatosi
- Ipotesi 2- teorico incremento dei livelli di FGF23 con possibile implicazione dell'asse epcidina/HIF
In conclusione tale studio, potrebbe fornire ulteriori presupposti razionali per la gestione di molteplici patologie caratterizzate da accumulo di ferro e danno osseo, quali talassemia, anemia falciforme e nei numerosi contesti clinici da correlare ai processi di flogosi cronica
Ad oggi, non esistono in letteratura studi che valutino correlazioni tra i valori dell'FGF23 e il metabolismo marziale, sia in soggetti sani che in soggetti affetti da patologie riguardanti il metabolismo del ferro.
Nello specifico, è ipotizzabile che in corso di emocromatosi geneticamente determinata, il comportamento dell'epcidina possa influire attivamente sulla concentrazione plasmatica di FGF23. Infatti, a dispetto del sovraccarico marziale, l'epcidina è quasi sempre assente in quanto la sua produzione non è stimolata dal sovraccarico marziale [1]. Tale alterazione è da ascriversi nella mutazione principale C282Y del gene HFE, in grado di determinare una grave distorsione ed instabilità strutturale della proteina HFE con conseguente compromissione dell'espressione di HFE sulla membrana cellulare. In assenza di HFE il trasporto del ferro nel citoplasma procede senza regolazione negativa e inoltre, anche se non ben noti i meccanismi molecolari, viene meno l'iper-espressione dell'epcidina, come se l'organismo fosse in carenza di ferro. In tal modo, la ferroportina non viene ad essere bloccata ed in ultima istanza il ferro viene assorbito con un progressivo accumulo ed insorgenza di danno tissutale [2].
Recentemente è stato dimostrato, in modelli murini knockout per HFE-/-, la presenza di una alterazione del signaling mediato dalla famiglia delle bone morphogenic proteins (BMPs) [3]. Tale sistema è inoltre fondamentale nella regolazione dell'espressione dell'epcidina [4]. Molte sono le sottoclassi di questa famiglia espresse a livello epatico, tra cui: Bmp2, Bmp4, Bmp5, Bmp6 e Bmp9 [5]. Tuttavia, tra queste solo le Bmp2 e la Bmp6 si sono confermate essere implicate nell'attivazione dell'epcidina in vivo [4].
Nell'emocromatosi è stata dimostrata una alterazione dell'espressione della Bmp2 a livello delle cellule endoteliali dei sinusoidi epatici, con evidenza di una down-regolazione del pathway BMP-SMAD. Nello specifico l'alterazione di tale signaling e dei secondi messaggeri come SMAD7, si ripercuote sull'espressione dell'epcidina negli epatociti [3-4].
Inoltre come dimostrato da studi effettuati in vitro, mediante l'utilizzo di ferrochelanti, la down-regolazione dell'epcidina si correla ad un incremento dei livelli di HIF, che a sua volta funge da promoter dell'attivazione del gene dell'FGF23 [6, 7].
Alla luce dei meccanismi sovra descritti, in particolar modo relativi all'epcidina, si potrebbe rilevare invece un comportamento diverso rispetto alla teorica riduzione dei livelli di FGF23, attesa nei contesti di sovraccarico di ferro e più in generale tale progetto potrebbe contribuire all'identificazione di meccanismi molecolari implicati da un punto di vista fisiopatologico in uno asse fegato-osso, ad oggi non ancora esplorato.
Bibliografia:
[1] Hunter HN, Fulton DB, Ganz T, Vogel HJ (2002) The solution structure of human hepcidin, a peptide hormone with antimicrobial activity that is involved in iron uptake and hereditary hemochromatosis. J Biol Chem 277:37597-37603
[2] Loreal O, Cavey T, Robin F, Kenawi M, Guggenbuhl P, Brissot P (2018) Iron as a Therapeutic Target in HFE-Related Hemochromatosis: Usual and Novel Aspects. Pharmaceuticals (Basel) 11:131.
[3] Bolondi G, Garuti C, Corradini E, Zoller H, Vogel W, Finkensted A, Baditt J, Lin H, Pietrangelo A (2010) Alterated hepatic signaling pathway in human HFE hemochromatosis. Blood Cells mol Dis 15;45(49:308-312)
[4] Silvestri L, Nai A, Dulja A, Pagani A (2019) Hepcidin and the BMP-SMAD pathway: An unexpected liason Vitamin and Hormones 110:71-99
[5] Rausa M, Pagani A, Nai A, Campanella A, Gilberti M.E., Apostoli P, Silvestri L (2015)
[6] Zhang Q, Doucet M, Tomlinson RE, Han X, Quarles LD, Collins MT, Clemens TL (2016) The hypoxia-inducible factor-1alpha activates ectopic production of fibroblast growth factor 23 in tumor-induced osteomalacia. Bone Res 4:16011
[7] Peyssonnaux C, Zinkernagel S. A., Schuepbach R, Rankin E, Johson S. R. (2007), Regulation of iron homeostasis by the hypoxia-inducible transcription factors (HIFs) The Journal of Clinical Investigation 117:1926-1932