La chemioterapia continua ad essere uno strumento insostituibile nella pratica clinica per il trattamento delle malattie neoplastiche. La doxorubicina è un potente antineoplastico diffusamente utilizzato per il trattamento di diversi tipi di neoplasie tra cui linfomi e cancro al seno. Tuttavia è ormai noto come un trattamento chemioterapico con doxorubicina possa avere dei gravi effetti collaterali cardiotossici e provocare lo sviluppo di cardiomiopatia ed insufficienza cardiaca nel 29% dei pazienti trattati entro i primi cinque anni dal trattamento. Sebbene siano stati proposti diversi modelli volti a spiegare il meccanismo alla base della cardiotossicità indotta da doxorubicina, ad oggi non è stato ancora possibile individuare uno specifico meccanismo molecolare per prevenire l'insorgenza di cardiomiopatia.
Negli ultimi anni diversi studi hanno dimostrato come il l'Hippo pathway, una via di trasduzione del segnale responsabile del controllo della proliferazione e coinvolta nella sopravvivenza a diversi tipi di stress cellulare, svolga un ruolo di primo piano nelle malattie cardiovascolari. È stato infatti dimostrato in vivo come questo pathway sia attivato dall'ischemia/riperfusione (I/R) e come l'overespressione specifica in cardiomiociti di MST1, il principale effettore dell'Hippo pathway, fosse sufficiente per indurre cardiomiopatia dilatativa (Yamamoto et al., J Clin Invest 2003). Scopo di questo progetto è studiare per la prima volta il ruolo di MST1 nella cardiomiopatia da doxorubicina ed indagare se la modulazione della sua espressione possa ridurre gli effetti cardiotossici di questo trattamento chemioterapico.
La mancanza di valide alternative terapeutiche alla chemioterapia con antracicline per il trattamento di molti tumori maligni ha come conseguenza l'esposizione dei pazienti al rischio di sviluppare insufficienza cardiaca. Questo progetto rappresenta un approccio innovativo nella comprensione dei meccanismi molecolari alla base dello sviluppo della cardiomiopatia da doxorubicina, delucidando per la prima volta il ruolo di MST1 in questa condizione al fine di sviluppare innovative terapie cardioprotettive mirate alla modulazione di questo pathway. Questo studio mira inoltre ad approfondire nel dettaglio il meccanismo molecolare che porta alla cardiotossicità, individuando per la prima volta interazioni con componenti molecolari come SIRT3 e i complessi mitocondriali del trasporto elettronico. Nel complesso questo studio ha la potenzialità di fornire le conoscenze per lo sviluppo di nuovi approcci farmacologici per il considerevole miglioramento della prognosi post-operatoria delle centinaia di migliaia di pazienti oncologici che ogni anno si sottopongono a trattamento chemioterapico con antracicline.