La via di Hedgehog (Hh) è attivata dall¿omonimo ligando, che lega il recettore Patch, inibendo la repressione della proteina Smoothened e consentendone la traslocazione nel cilio primario; portando così all'attivazione, da parte di HDAC1, del fattore di trascrizione Gli1 che libero di raggiungere il nucleo attiva i geni bersaglio coinvolti nella proliferazione. KCASH2 regola negativamente la via di Hh, promuovendo l'ubiquitinazione e la degradazione proteasomale di HDAC1 e inibendo l'attività trascrizionale di Gli1. La via di Hh, se deregolata, induce la formazione di tumori, tra cui il medulloblastoma (MB), il piu' comune tumore infantile a carico del tessuto cerebellare. Il gene KCASH2, localizzato sul cromosoma 11q14.1, risulta deleto nel 10% dei MB e i suoi livelli di espressione sono significativamente ridotti nei MB sporadici Hh dipendenti. La perdita di geni oncosoppressori è stata associata allo sviluppo di aneuploidia e instabilità cromosomica. Queste, giocano un ruolo fondamentale nella tumorigenesi. Infatti, le cellule eucariotiche hanno evoluto un meccanismo di sorveglianza per mantenere un corretto corredo cromosomico, il ¿mitotic checkpoint¿. Questo, durante la mitosi, si assembla sui cinetocori non attaccati ai microtubuli per controllare l'allineamento dei cromosomi e ritardare l'entrata in anafase finché il cinetocore di tutti i cromatidi fratelli non sia correttamente attaccato al fuso. La proteina MAD2, fattore principale del ¿mitotic checkpoint¿, i cui elevati livelli di espressione sono stati riscontrati in varie tipologie di tumori umani cui sono associati aneuploidie e prognosi infauste, è stato recentemente identificato come nuovo interattore di KCASH2. Lo scopo di questo progetto è verificare il ruolo biologico della interazione tra KCASH2 e MAD2, nell'ambito del mantenimento della stabilità genomica e nell'insorgenza di aneuploidia e tumorigenesi, al fine di favorire lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici nei trattamenti oncologici.
Riteniamo che la realizzazione di questo progetto di ricerca possa fornire informazioni chiave per comprendere non solo il ruolo di KCASH2 nella regolazione di MAD2 e della stabilità cromosomica, ma anche di avere nuove informazioni sul meccanismo stesso di azione di MAD2 nell¿ MCC. Tali informazioni potranno fornire ulteriori tasselli utili alla comprensione dei meccanismi di controllo della mitosi, delle alterazioni che possono provocare aneuploidia e instabilità cromosomica e in ultima analisi del loro ruolo nella tumorigenesi.
L'individuazione e caratterizzazione di KCASH2, come un nuovo componente regolatorio nei meccanismi del checkpoint mitotico potrebbe alfine consentire di progettare nuove strategie in grado di regolare l'espressione o l'attività di MAD2 a fini terapeutici. E¿ da notare infatti che a scopo terapeutico potrebbe rivelarsi utile non solo la riduzione della instabilità cromosomica, ma che è stato da più parti evidenziato come una terapia efficace potrebbe anche essere quella di incrementare a livelli ¿catastrofici¿ questa instabilità per indurre la morte delle cellule tumorali (Dominguez-Brauer et al, 2015).