Il progetto che proponiamo vede impegnati Ricercatori di questo Ateneo che studiano da diversi anni il processo di infezione di Shigella sia dal punto di vista del batterio che dell'ospite con competenze ed interessi perfettamente complementari e che hanno contribuito a decifrare alcuni aspetti essenziali della regolazione genica e della risposta immune. Shigella, un batterio patogeno responsabile nell'uomo di una malattia con esito fatale prevalentemente nei bambini nei paesi in via di sviluppo, costituisce un modello eccellente per studiare le complesse interazioni tra batterio e cellula ospite sia a livello cellulare e molecolare. Tra batterio patogeno ed ospite si sviluppa un intenso "cross talk" il cui risultato dipende dalla virulenza del batterio e dall'efficacia della risposta dell'ospite. Con questo progetto si vuole analizzare quale sia il ruolo svolto da alcuni complessi proteici di membrana, le pompe ad efflusso, che stanno emergendo come nuovi fattori di virulenza nella colonizzazione delle cellule epiteliali e dei macrofagi. Inoltre si cercherà di comprendere quale possa essere l'impatto di frammenti di peptidoglicano rilasciati durante l'infezione di Shigella nell'induzione e nello sviluppo dell'inflammasoma. Nel suo complesso l'identificazione di nuovi fattori di virulenza e l'approfondimento dei processi di evasione immune permetterà di definire con precisione i bersagli sia per l'allestimento di terapie volte a ridurre o correggere le reazioni dell'ospite sia per lo sviluppo di specifici vaccini o di adiuvanti.
Le nuove conoscenze relative al microbiota ed ai batteri così detti benefici ha posto l'esigenza di una accurata definizione di quei fattori, siano questi intrinseci, del tipo delle funzioni definite housekeeping che intervengono in tutti quei processi di patogenesi che caratterizzano i batteri patogeni e li differenziano dai commensali. Questa caratterizzazione non è solo funzionale ad una conoscenza di base dei meccanismi di patogenesi delle infezioni, ma è oggi indispensabile al disegno ed allo sviluppo di una nuova generazione di farmaci e vaccini, che siano concepiti per determinare la eliminazione e/o il disarmo esclusivamente dei patogeni, lasciando inalterato l'equilibrio stabilito dal nostro microbiota.
Shigella è un batterio probabilmente giunto al capolinea della sua evoluzione: estremamente ben adattato all'uomo che rappresenta il suo solo ospite conosciuto e capace di indurre la patologia di cui è responsabile, la dissenteria bacillare, con una minima dose infettiva. La sintomatologia ed il quadro istopatologico del tessuto intestinale dei malati di shigellosi rafforza il concetto di infezione intestinale infiammatoria legato a questa patologia infettiva. Queste osservazioni sottolineano il concetto che lo studio della shigellosi implica l'applicazione di conoscenze e metodologie sperimentali volte alla caratterizzazione sia dei meccanismi intrinseci dell'infiammazione che dei processi più squisitamente legati alla genetica batterica, che hanno portato all'evoluzione del genoma di Shigella e all'integrazione funzionale dei fattori di virulenza acquisiti per trasferimento genico orizzontale in un sistema di regolazione complesso che coinvolge geni housekeeping del batterio. Anche se in molti sistemi di patogeni modello si sta evidenziando come proteine di membrana quali le pompe ad efflusso, coinvolte nella drammatica emergenza della resistenza agli antibiotici , possano contribuire ad incrementare al fitness del batterio nell'ospite, i dati relativi a Shigella sono ancora molto limitati aprendo cosi nuove interessanti prospettive di studio.
Questo duplice approccio conoscitivo è perfettamente rispettato in questo progetto che si pone obiettivi legati alla caratterizzazione sia dei meccanismi di immunità innata ed al loro controllo attuato da Shigella che a quelli del coinvolgimento nella virulenza di proteine di membrane coinvolte nella secrezione di metaboliti cellulari. Le competenze e i settori di interesse dei due gruppi di ricerca coinvolti nel progetto sono perfettamente complementari da questo punto di vista e trarranno beneficio l'uno dalle competenze dell'altro. Principalmente i giovani partecipanti al progetto, studenti, dottorandi o assegnisti di ricerca, potranno ampliare le loro conoscenze di base e sperimentali, avendo la possibilità di affrontare le problematiche legate alla shigellosi da punti di vista differenti e complementari, la cui integrazione dovrebbe fornire una competenza generale su questo tipo di tematica. Un eventuale assegnista di ricerca assegnato al progetto potrebbe affrontare lo studio della patogenicità di Shigella partendo dall'analisi del genoma e del suo profilo di espressione globale in risposta alle nicchie intracellulari, proseguendo verso i processi fenotipici e concludendo sulla valutazione dell'impatto dell'infezione sui meccanismi dell'immunità innata e della risposta infiammatoria. I nostri risultati saranno anche analizzati in termini di un possibile sviluppo biotecnologico nell'ottica della medicina traslazionale, come già avvenuto nel passato. Per tali motivi consideriamo che un giovane AR potrebbe trarre massimo giovamento per la sua formazione dalla partecipazione a questo progetto e acquisire un background scientifico e metodologico che lo possa inserire nel mondo della ricerca di base ed applicata.