L'emiplegia alternante dell'infanzia è una patologia neurologica estremamente rara, la cui causa principale risiede in mutazioni a carico del gene ATP1A3 codificante la subunità alfa 3 della pompa ionica Na+/K+ ATP dipendente (NKA alfa-3), una proteina essenziale per il mantenimento delle concentrazioni del sodio e del potassio ai due lati della membrana cellulare mediante un processo di trasporto attivo. Le mutazioni maggiormente riscontrate nei casi di emiplegia alternante dell'infanzia sono D801N e E815K. Questo studio si propone di ottenere informazioni strutturali e funzionali su NKA alfa-3 e su come le mutazioni in oggetto siano in grado di alterarne la struttura e la capacità di interagire con gli ioni. Lo studio coinvolge entrambi gli stati conformazionali della proteina: E1, dove il canale ionico è accessibile dagli ioni sodio all'interno della cellula, ed E2, dove il canale è accessibile dagli ioni potassio all'esterno del lume cellulare. Data l'assenza di strutture cristalline si rende necessaria la creazione di un modello comparativo in grado di fornire due strutture tridimensionali, per entrambi gli stati conformazionali E1 ed E2, come punto di partenza per le simulazioni di dinamica molecolare. Le strutture ottenute saranno inserite in un doppio strato fosfolipidico, solvatate con acqua e ioni (NaCl e KCl, rispettivamente per lo stato E1 e E2) ed avviati alla simulazione.
Di seguito alcuni riferimenti bibliografici:
Roswich H et al. (2012)
Heterozygous de-novo mutations in ATP1A3 in patients with alternating hemiplegia of childhood: a whole-exome sequencing gene-identification study.
Lancet Neurol. 11 (9): 764-73.
Heinzen EL et al. (2012)
De novo mutations in ATP1A3 cause alternating
hemiplegia of childhood
Nature Genetics 44 (9): 1030-4
Allo stato attuale non sono stati ancora riportati studi strutturali su ATP1A3 ne tantomeno sui mutanti patogeni per l'emiplegia alternante dell'infanzia. La comprensione profonda dell'effetto delle mutazioni sulla struttura e la funzione di ATP1A3 sarebbe pertanto inedita. Inoltre i metodi e le tecniche di analisi delle simulazioni utilizzate nel lavoro potranno essere riutilizzate anche per altre proteine transmembrana o trasportatori di ioni.