Questo progetto si propone l'identificazione di nuovi geni associati alla sindrome di Ellis-van Creveld (EvCS) (EvC; MIM: 225500), malattia autosomica recessiva appartenente al più ampio gruppo delle ciliopatie scheletriche, caratterizzata da arti e coste corte, polidattilia postassiale, anomalie dentali, frenuli orali multipli e displasia delle unghia. Due terzi dei pazienti presentano malformazioni cardiache congenite. Mutazioni nei geni EVC ed EVC2 sono state identificate come causative, come pure sono state descritte in tre famiglie con diagnosi clinica di EvCS ma con un fenotipo distinto, varianti di splicing nel gene WDR35 che codifica per una proteina coinvolta nel trasporto intraflagellare retrogrado. Recentemente è stato dimostrato che circa il 16% degli individui affetti da EvCS non presenta alcuna variante nei geni correlati alla patologia. L'avvento del sequenziamento di nuova generazione ha permesso di ampliare ulteriormente lo spettro mutazionale di EvCS identificando come associate a uno spettro fenotipico più ampio, mutazioni nel gene DYNC2LI1 che codifica per un componente del complesso della dineina 2 coinvolto nel trasporto intraflagellare. Al fine di identificare nuovi geni candidati e nuove correlazioni genotipo-fenotipo, verrà effettuata l'analisi dell'esoma clinico in un sottogruppo di soggetti clinicamente ben caratterizzati risultati negativi ad un precedente screening mediante un pannello ngs-targettato di 68 geni coinvolti nella formazione del cilio primario. La disponibilità di una coorte di pazienti clinicamente ben caratterizzata e l'applicazione delle nuove tecnologie di sequenziamento NGS conferiscono a questo progetto una elevata probabilità di identificare nuovi geni malattia migliorando la correlazione-genotipo-fenotipo, contribuendo inoltre ad un più preciso inquadramento diagnostico dei pazienti basandosi su un'adeguata consulenza genetica e fornendo infine informazioni utili allo sviluppo di eventuali trattamenti terapeutici.
Questo progetto è di grande importanza in quanto si focalizza sullo studio della genetica clinica e della patogenesi dell'EvCS, una patologia ereditaria che deriva da un malfunzionamento a carico del cilio primario risultante in uno sviluppo scheletrico alterato. Il cilio primario è implicato in più di una dozzina di patologie note nell'insieme come ciliopatie, tra cui la sindrome di Joubert, la nefronoftisi, la sindrome di Senior-Loken, la sindrome oro-facio-digitale, la sindrome di Jeune, la malattia policistica renale autosomica dominante e recessiva, l'amaurosi congenita di Leber, la sindrome di Meckel-Gruber, la sindrome di Bardet-Biedl, la sindrome di Usher e diverse forme di distrofia retinica. La sindrome di Ellis-Van Creveld è una malattia geneticamente eterogenea dovuta principalmente all'inattivazione biallelica dei geni EVC e EVC2. Tuttavia, le mutazioni in questi geni non rappresentano la totalità dei casi EvCS. Alcune forme caratteristiche di EvCS sono associate a mutazioni rare nei geni WDR35 e DYNC2LI1. Inoltre, una percentuale di casi EvCS non presenta mutazioni in questi geni e rimane geneticamente non classificata. Nell'ambito di questa ampia "cornice" genetica, questo studio si propone di identificare nuovi geni coinvolti nell' EvCS contribuendo a definire meglio i meccanismi molecolari specifici alla base di questa patologia così come anche di altre displasie scheletriche fenotipicamente sovrapponibili consentendo infine, l'identificazione di nuove correlazioni genotipo-fenptipo. La caratterizzazione dei meccanismi patogenetici è fondamentale per lo sviluppo di strumenti diagnostici e di terapie innovative per l'EvCS e le ciliopatie correlate. La realizzazione di questi obiettivi verrà condotta attraverso un approccio clinico accurato e un' analisi genetica basata sull'utilizzo di piattaforme tecnologiche avanzate. Data l'ampia variabilità fenotipica osservata per uno stesso gene/ciliopatia e l'elevato numero dei geni coinvolti in questo gruppo di patologie, l'uso della tecnologia NGS risulta altamente appropriato, e in particolare il sequenziamento dell'esoma clinico sembrerebbe una strategia valida per analizzare contemporaneamente e con elevata risoluzione, un cospicuo numero di geni coinvolti nel pathway del cilio o responsabili di fenotipi sovrapponibili.