La sindrome di Klinefelter (SK) è una delle cause genetiche più frequenti di ipogonadismo e di infertilità (incidenza 1:500 maschi). I pazienti presentano, nella maggior parte dei casi, il cariotipo 47,XXY ed un fenotipo maschile con caratteri eunucoidi e microrchidismo, nell'ambito di una notevole variabilità clinica, che è stata spiegata a livello endocrinologico e neurologico, con anomalie genetiche quali il mosaicismo cromosomico ed i CAG repeats nel gene AR (recettore degli androgeni).
Il nostro progetto, con un gruppo di studio interdisciplinare, si propone di estendere la correlazione tra gli aspetti genetici suddetti, con aggiunta dell'analisi dell'inattivazione della X, e gli aspetti fenotipici sistemici di tipo respiratorio, metabolico, ormonale, urologico, odontoiatrico, ortopedico, psicologico e, soprattutto, cardiologico. Infatti, nonostante il 15-20% di tutte le cardiopatie congenite (CC) sia correlato ad una malattia cromosomica, nella SK non è stata identificata una cardiopatia congenita caratteristica. Inoltre, in letteratura, sono disponibili pochi studi che affrontano il problema della prevalenza delle malattie cardiache congenite in questi pazienti, che sono comunque più frequenti rispetto alla popolazione generale, ma vi sono ancora poche informazioni sulla natura delle stesse e sui potenziali meccanismi genetici alla loro base. Pertanto, dal punto di vista cardiologico, il nostro studio si propone di valutare la morfologia e la funzione del cuore di pazienti in età pediatrica ed evolutiva affetti da SK. Questo consentirà di determinare la prevalenza di CC e di identificare, tramite uno studio ecocardiografico integrato, eventuali alterazioni della cinesi cardiaca anche in forma subclinica. Il fine prognostico di uno studio di funzione cardiaca precoce in questi pazienti è quello di individuare eventuali anomalie utili alla prevenzione secondaria.
Negli ultimi decenni il progresso delle tecnologie biomediche e diagnostiche ha portato grandi sviluppi di conoscenze nell'ambito della biologia molecolare e della genetica clinica. In particolare nell'ambito pediatrico si sono chiariti numerosi meccanismi eziologici e patogenetici riguardanti le sindromi malformative. In base a questi studi e agli approfondimenti clinici, sono state individuate numerose correlazioni genotipo-fenotipo che hanno spiegato su base genetica alcuni aspetti morfologici e/o funzionali dei difetti congeniti complessi.
Questo è valso in particolare per le malattie monogeniche, nelle quali, con tecniche di knock-out e knock-in su modelli animali prevalentemente murini, si sono evidenziati i rapporti diretti tra le anomalie genetiche e i difetti clinicamente rilevanti.
Le acquisizioni scientifiche sono risultate più difficili nei casi di sindromi genetiche dovute a delezioni o a trisomie cromosomiche, data la molteplicità dei geni coinvolti e la complessità dei meccanismi patogenetici indotti.
Nella SK è possibile ipotizzare una serie di meccanismi alla base della sua notevole variabilità fenotipica. Quello più grossolano è il mosaicismo cromosomico, dove cloni cellulari normali convivono con cloni patologici modulando il quadro clinico. Il limite di questo aspetto sta nel fatto che le percentuali di cellule normali variano a seconda dei tessuti studiati (linfociti circolanti, cute, gonadi etc). Esistono tuttavia altri 2 aspetti genici che si possono valutare 1) è stato dimostrato che il numero di ripetizioni della tripletta CAG nel gene del recettore degli androgeni AR correla con l'ipogonadismo e le anomalie dei caratteri sessuali secondari nella SK e, visto che, per la legge dell'eterogeneità allelica (un gene, più malattie) può essere responsabile anche della malattia di Kennedy, un'atrofia muscolare bulbo spinale, è lecito pensare che possa determinare effetti fenotipici anche in altri apparati compreso quello cardiovascolare. 2) l'inattivazione della X è un processo fisiologico che avviene in tutte le femmine 46, XX in cui le 2 X funzionano insieme solo nei primi giorni di vita embrionale ma poi una viene silenziata per il resto della vita; la scelta della X inattivata è casuale, ma la distribuzione percentuale tra X attive di derivazione paterna o materna può modulare il fenotipo generale e cardiologico in particolare.
Dal punto di vista clinico, nella SK, alcuni studi precedenti hanno coinvolto pazienti in età adulta e le problematiche indagate hanno riguardato prevalentemente gli aspetti extracardiaci.
Il protocollo di studio da noi proposto ha come finalità principale quella di identificare le correlazioni genotipo-fenotipo nella SK in età pediatrica, al fine di identificare in fase preclinica quei bambini che necessitano di un percorso assistenziale mirato ed, anche, di impostare una prevenzione secondaria in età pediatrica dei disturbi che sono descritti nell'adulto. Questa strategia di ricerca assume una rilevanza clinica ed una attualità scientifica significativa dal momento che le cure neonatali e pediatriche consentono una sopravvivenza in età adolescenziale e adulta di un numero sempre maggiore di pazienti con sindromi genetiche.
Anticipare il riconoscimento in età pediatrica di fattori di rischio cardiovascolari quali obesità, diabete, ipertensione e disfunzione ventricolare, può permettere quindi nella SK, strategie di follow-up e terapie mirate alla prevenzione secondaria.
Ai fini di nuove acquisizioni nelle correlazioni genotipo-fenotipo abbiamo costruito una collaborazione con un gruppo qualificato di genetisti biologi, esperti di citogenetica, citogenetica molecolare e di biologia molecolare, al fine di studiare i cariotipi, le forme a mosaico, l'inattivazione della X e le ripetizioni della tripletta GAG nel gene del recettore degli androgeni e di correlarle con i vari aspetti clinici. Fino ad oggi sono state trovate correlazioni con aspetti endocrinologici, ma non con aspetti cardiologici, respiratori e metabolici. Il nostro progetto si propone di allargare e specificare le correlazioni genotipo-fenotipo agli altri aspetti clinici della sindrome.
Per quanto riguarda invece il secondo aspetto innovativo, quello della prevenzione secondaria, esiste solo un lavoro scientifico sulle cardiopatie nella SK in età adulta. Con il nostro studio ci ripromettiamo di comprendere quanto di ciò che è descritto nell'adulto con questa sindrome sia già identificabile in età pediatrica e quali strategie di prevenzione possano essere attivate.