La EvCS è una condrodisplasia ciliare caratterizzata da bassa statura,coste corte, polidattilia, cardiopatie congenite e fa parte del gruppo delle condrodisplasie ciliari (CC). E' una patologia rara la cui prevalenza è stata riferita circa 1/150000 nati vivi .Presenta un'ereditarietà autosomica recessiva con espressività variabile. Mutazioni nei geni EVC ed EVC2 sono state associate alla sindrome EvCS, tuttavia studi di screening hanno ipotizzato che vi possa essere una più ampia eterogeneità genetica. Recentemente abbiamo dimostrato che circa il 16% degli individui affetti da EvCS non presenta alcuna variante nei geni EVC ed EVC2. Recentemente abbiamo descritto in tre famiglie con una diagnosi clinica di EvCS ma con un fenotipo distinto, alcune varianti di splicing nel gene WDR35, codificante per una proteina coinvolta nel trasporto intraflagellare retrogrado. Negli ultimi 20 anni,abbiamo raccolto più di 200 pazienti EvCS/CC caratterizzandoli clinicamente dettagliatamente, particolarmente sotto l'aspetto cardiologico, generando un database con dati clinici,genetici e il materiale biologico raccolto. Per sviluppare nuove correlazioni genotipo-fenotipo e identificare nuovi geni malattia per la EvCS, analizzeremo mediante sequenziamento di seconda generazione (NGS) un pannello di geni candidati coinvolti nel cilio e nelle CC ed effettueremo l'analisi dell'esoma in un sottogruppo di famiglie selezionate negative all'analisi mutazionale.La disponibilità di una coorte di pazienti clinicamente ben caratterizzata, unica in Europa,e l'applicazione delle nuove tecnologie di sequenziamento NGS,conferiscono a questo progetto una elevata probabilità di identificare nuovi geni malattia e nuove correlazioni-genotipo-fenotipo, informazioni necessarie al corretto inquadramento diagnostico di questi pazienti e ad una loro adeguata consulenza genetica, oltre a fornire informazioni utili per la comprensione della patofisiologia della malattia e lo sviluppo di eventuali terapie.
Questo progetto si focalizza sullo studio della genetica clinica e della patogenesi dell'EvCS, una malattia ereditaria che deriva da un malfunzionamento a carico del cilio primario risultante in uno sviluppo scheletrico alterato, in malformazioni cardiache e dei derivati ectodermici. Il cilio primario è implicato in più di una dozzina di patologie note nell'insieme come ciliopatie, tra cui la sindrome di Joubert, la nefronoftisi, la sindrome di Senior-Loken, la sindrome oro-facio-digitale, la sindrome di Jeune, la malattia policistica renale autosomica dominante e recessiva, l¿amaurosi congenita di Leber, la sindrome di Meckel-Gruber, lasindrome di Bardet-Biedl, la sindrome di Usher e diverse forme di distrofia retinica. La EvCS è una malattia geneticamente eterogenea dovuta principalmente all'inattivazionebiallelica dei geni EVC e EVC2. Tuttavia, le mutazioni in questi geni non rappresentano la totalità dei casi EvCS. Alcune forme caratteristiche di EvCSsono associate a mutazioni rare nei geni WDR35 e DYNC2LI1. Inoltre, una percentuale di casi EvCS non presenta mutazioni in questi geni e rimane geneticamente non classificata. Questo, che si studio si propone di identificare nuovi geni coinvolti nell¿EvCS contribuiscea definire i meccanismi molecolari alla base di questa specifica patologia e in maniera più ampiaalla comprensione dell'eziologia delle displasie scheletriche ciliari e delle loro manifestazioni fenotipiche. L'identificazione dei meccanismi patogenetici alla base dell'EvCS e delleciliopatie correlate è fondamentale per lo sviluppo di strumenti diagnostici appropriati e di terapie innovative.Questi obiettivi saranno realizzati attraverso una dettagliata caratterizzazione clinica e genetica dei pazienti che si basa su un team di clinici e genetisti esperti di condrodisplasie ciliari e sull'utilizzo di piattaforme tecnologiche per il sequenziamento genico allo stato dell¿arte. Data l'ampia variabilità fenotipicache caratterizza questo gruppo di patologie e l'elevato numero di geni coinvolti, la tecnologia NGS, che permette l'analisi di gruppi di geni funzionalmente correlati (vedi ad esempio i geni ciliari) e/o l¿intero esoma o l'intero genoma, risulta altamente appropriata al raggiungimento degli obiettivi proposti.