Nel corso degli anni, lo studio delle reazioni Au(I)-catalizzate ha assunto un ruolo fondamentale nella chimica organometallica, ricevendo grande attenzione a causa dell'elevata efficienza e versatilità di questo metallo. Inoltre, l'impiego di catalizzatori a base di Au(I), è risultato di particolare importanza dal punto di vista industriale, sia per quanto riguarda gli aspetti economici, data l'alta efficienza e stabilità dei sistemi catalitici, sia per gli aspetti ambientali, dal momento che complesse trasformazioni chimiche possono essere realizzate utilizzando bassi loading di catalizzatore.
Il presente progetto di ricerca è rivolto alla sintesi di derivati eterociclici di interesse farmaceutico a partire da derivati acetilenici attraverso reazioni intramolecolari di idroamminazione ed idroarilazione catalizzate da complessi dell'oro di tipo LAuX e/o [LAuL']Y. Questi ultimi saranno opportunamente sintetizzati e caratterizzati allo scopo di ottenere sistemi catalitici sempre più efficienti grazie ai quali sia possibile controllare la regiochimica delle reazioni studiate.
Particolare attenzione sarà rivolta allo sviluppo di processi caratterizzati da elevata semplicità degli aspetti operativi e sufficientemente versatili dal punto di vista applicativo nel rispetto dei principi della green chemistry.
Molti studi presenti in letteratura hanno dimostrato che il miglior metodo di attivazione del triplo legame C-C consiste nell'utilizzare catalizzatori di tipo [LAuL']Y oppure LAuX nei quali L è un ligando neutro debolmente coordinante e X¿ è un ligando anionico. [1]
In generale, l'alta efficienza catalitica di questi complessi deriva dalla notevole facilità con cui possono entrare nel ciclo catalitico a seguito di una reazione di scambio di ligando con il substrato insaturo, che procede con un meccanismo associativo, [2] così come confermato da calcoli teorici DFT dai quali risulta l'elevata variazione negativa di entropia di attivazione nella reazione di scambio di ligando in presenza di questi complessi. [3], [4]
Le proprietà dei complessi di Au(I) possono essere modificate sia stericamente che elettronicamente a seconda del ligando presente: ciò permette una elevata possibilità di modulazione della loro reattività nei confronti dell'attivazione dei substrati insaturi, come alcheni, [5] alchini [6] e alleni. [7]
Ad esempio, complessi contenenti come ligandi i carbeni N-eterociclici fortemente elettrondonatori sono meno elettrofili di quelli con ligandi fosfinici mentre i complessi con i fosfiti sono tra i più elettrofili.
Le caratteristiche elettroniche dei complessi Au(I)-ligando influenzano la velocità di attivazione del substrato. In particolare, sostituenti elettrondonatori rallentano la velocità di formazione del complesso mentre sostituenti elettronattrattori aumentano il carattere elettrofilo del complesso organometallico e quindi la velocità di formazione del complesso stesso.
Nonostante diversi studi dimostrino quanto affermato, l'effetto dei ligandi sulla regiochimica delle reazioni di ciclizzazione è tuttavia scarsamente documentato in letteratura e il suo studio sistematico può rappresentare un elemento di grande innovazione nell'ambito delle tematiche proposte.
Studi precedenti effettuati nei nostri laboratori hanno evidenziato che la reazione di idroamminazione intramolecolare (IMHA) di derivati [(3-arilprop-2-inil)ossi]-benzenici [8] privi di asse di simmetria C2 tra C1 e C4 (vd schema 7, box descrizioni obiettivi) in presenza del catalizzatore JonhPhosAu(MeCN)SbF6, portano con alta regioselettività alla formazione di 4-aril-2H-cromeni derivanti da una ciclizzazione di tipo 6 endo-dig.
Un importante avanzamento delle conoscenze in questo ambito è rappresentato dalla possibilità di ottenere selettivamente derivati cromenici derivanti da una ciclizzazione di tipo 2 endo-dig modulando l'attività catalitica di complessi dell'oro.
Sulla base della razionalizzazione dei risultati ottenuti, verranno sintetizzati e selezionati nuovi ligandi che si differenziano in base alle loro caratteristiche elettroniche e strutturali al fine di impiegarli in processi di sintesi selettivi di derivati eterociclici di interesse farmaco-biologico.
REFERENZE
[1] Mèzailles, N.; Ricard, L.; Gagosz, F. Org. Lett. 2005, 7, 4133.
[2] Dickson, P. N.; Wehrli, A.; Geier, G. Inorg. Chem. 1988, 27, 2921.
[3] Nieto-Oberhuber, C.; Lòpez, S.; Muñoz, M. P.; Cárdenas, D. J.; Buñuel, E.; Nevado, C.; Echavarren, A. M. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 6146.
[4] Xi, Y.; Wang, Q.; Su, Y.; Li, M.; Shi, X. Chem. Commun. 2014, 50, 2158.
[5] Echavarren, A. M.; Méndez, M.; Muñoz, M. P.; Nevado, C.; Martín-Matute, B.; Nieto-Oberhuber, C.; Cárdenas, D. J. Pure Appl. Chem. 2004, 76, 453.
[6] Fensterbank, L.; Malacria, M. Acc. Chem. Res. 2014, 47, 953.
[7] Wang, W.; Hammond, G. B.; Xu, B. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 5697.
[8] Arcadi, A., Blesi, Cacchi, S., Fabrizi, G., Goggiamani, A., and Marinelli, F. Org. Biomol. Chem. 2012, 9700.