STAT3 è un fattore di trascrizione intracellulare mediatore di molteplici processi della proliferazione cellulare, dell'immunità cellulo-mediata, dell'apoptosi e della differenziazione. Viene attivata da JAK per fosforilazione a carico di Tyr705 inducendo la formazione di dimeri. I complessi quindi migrano nel nucleo dove legano specifiche sequenze nei promotori di vari geni target. L'iperattivazione di STAT3 è stata osservata in diversi tipi di cancro e patologie autoimmuni.
In questo studio l'attenzione viene focalizzata su due mutanti di STAT3, causa di due distinte patologie: Y640F e V637M. Entrambe sono localizzate sul dominio SH2, coinvolto direttamente nella formazione del dimero.
La prima (Y640F) è una mutazione gain-of-function riscontrata nella leucemia linfocitica granulare a grandi cellule (LGL), una rara sindrome linfoproliferativa cronica. La seconda (V637M) è una mutazione loss-of-function di riscontrata nella sindrome da iper-IgE (Hyperimmunoglobulinemia E syndrome, HIES).
Sebbene da queste scaturiscano due effetti opposti, le due mutazioni oggetto del lavoro sono strettamente correlate dal punto di vista strutturale. Infatti, i residui Tyr640 e Val637 interagiscono tra di loro, sono entrambi residui superficiali e sono localizzati all'interfaccia di dimerizzazione. Val637 fa inoltre parte della tasca di legame della Tyr705 fosfatata della STAT3 con la quale dimerizza.
Lo scopo di questo studio, pertanto, è quello di ottenere informazioni strutturali e meccanicistiche su STAT3 con particolare attenzione al dominio SH2 e su come le due mutazioni in esame possano alterarne la struttura, la capacità di formare il dimero e quindi la funzione.
La simulazione di dinamica molecolare (MD) permette di indagare al livello atomistico STAT3 wild type e i due mutanti, ottenendo informazioni dirette sulla struttura dei complessi wild type e mutati, sulla loro stabilità e sul meccanismo di formazione.
Gharibi, T et al., https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2020.173107
La struttura risolta mediante cristallografia ai raggi X dell'omodimero di STAT3 in complesso con un doppio filamento di DNA è stata pubblicata recentemente, a metà del 2019.
Sebbene siano stati pubblicati studi sperimentali sulle mutazioni di STAT3 coinvolte nelle patologie in esame volti ad indagarne i risvolti biologici, non ci sono ancora studi strutturali.
Nonostante una vasta letteratura sui domini SH2, non ci sono al momento informazioni strutturali o meccanicistiche riguardo al reclutamento e riconoscimento dei substrati fosfatati da parte questi domini.
La comprensione profonda dell'effetto delle mutazioni sulla struttura e la funzione di STAT3 sarebbe pertanto inedita, come sarebbero inediti gli aspetti meccanicistici riguardo al reclutamento dei substrati fosfatati da parte dei domini SH2. In particolare lo studio su questi domini può avere svariati risvolti in oncologia essendo presente in molte proteine coinvolte nella trasduzione del segnale svolgendo un ruolo di modulazione dell'attività.
Belo, Y., Mielko, Z., Nudelman, H., Afek, A., Ben-David, O., Shahar, A., Zarivach, R., Gordan, R., & Arbely, E. (2019). Unexpected implications of STAT3 acetylation revealed by genetic encoding of acetyl-lysine. Biochimica et Biophysica Acta - General Subjects, 1863(9), 1343¿1350. https://doi.org/10.1016/j.bbagen.2019.05.019
Bocchini, C. E., Nahmod, K., Katsonis, P., Kim, S., Kasembeli, M. M., Freeman, A., Lichtarge, O., Makedonas, G., & Tweardy, D. J. (2016). Protein stabilization improves STAT3 function in autosomal dominant hyper-IgE syndrome. Blood, 128(26), 3061¿3072. https://doi.org/10.1182/blood-2016-02-702373