Studi recenti sulla patogenesi della malattia di Alzheimer (AD) hanno evidenziato il ruolo fondamentale della via di segnalazione della proteina chinasi mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR è coinvolto nella regolazione del metabolismo e della crescita cellulare ed è inibito dalla rapamicina. Gli studi effettuati sui pazienti affetti da AD e sui modelli animali hanno evidenziato un'aumentata attività di mTOR e questa condizione sembra essere correlata con i processi neurodegenerativi e con il declino neurocognitivo.
Lo scopo del progetto sarà quello di caratterizzare il nesso molecolare tra la via di segnalazione di mTOR e lo sviluppo dell'amiloidopatia e della taupatia. A tal fine utilizzeremo un modello murino di AD costituito dai topi triplo transgenici (3×Tg-AD). Presso il nostro laboratorio analizzeremo i cervelli prelevati da tali topi dopo che essi saranno stati infusi per via intratecale con un analogo sintetico della rapamicina, everolimus. Tale trattamento sarà condotto presso l'istituto Zooprofilattico Sperimentale della Puglia e della Basilicata in collaborazione con il Prof. Tommaso Cassano. Il modello 3×Tg-AD riproduce fedelmente la progressione della patologia umana e sviluppa nel cervello i principali marker neuropatologici dell'AD, associati ad un progressivo declino neurocognitivo e ad un fenotipo depressivo-simile.
L'analisi comportamentale degli animali utilizzati nell'esperimento sarà effettuata dal prof. Tommaso Cassano che valuterà gli effetti del trattamento con everolimus sulla memoria a breve e lungo termine e sul fenotipo depressivo-simile. L'analisi neurochimica ex vivo dei livelli di espressione dei principali marker neuropatologici dell'AD sarà effettuata invece presso il nostro laboratorio, mediante esperimenti di western blotting e di immunoistochimica, su campioni di corteccia frontale e di ippocampo.
Questo progetto rafforzerebbe ulteriormente il potenziale terapeutico degli analoghi della rapamicina nell'AD.
Il tema della ricerca qui proposta è di elevata attualità in quanto volto alla scoperta di nuovi approcci terapeutici per la principale causa di demenza nel mondo, la malattia di Alzheimer (AD).
Questo progetto di ricerca è estremamente innovativo nonché multivalente in quanto, se da un lato contribuisce alla ricerca di nuovi target molecolari e allo sviluppo di trattamenti farmacologici più promettenti, dall'altro lato rappresenta un approfondimento nelle conoscenze relative alla neuropatologia dell'AD e alla possibile correlazione tra l'alterata attività di mTOR con il deterioramento cognitivo e con i processi neurodegenerativi tipici dell'AD.
Il modello murino triplo transgenico della malattia di Alzheimer (3×Tg-AD) che vorremmo utilizzare in questo progetto di ricerca rappresenta attualmente uno degli strumenti più importanti per la comprensione dei principali meccanismi neuropatologici dell'AD. Il modello 3×Tg-AD riproduce infatti molto fedelmente l'insorgenza e la progressione della malattia umana in quanto sviluppa in modo età-dipendente le principali caratteristiche neuropatologiche dell'AD, quali le placche extracellulari di ß-amiloide (Aß) nonché i grovigli neurofibrillari perinucleari costituiti principalmente dalla proteina tau iperfosforilata. Queste alterazioni sono generalmente associate con lo sviluppo di un progressivo deterioramento cognitivo nonché con la manifestazione di un fenotipo depressivo-simile, normalmente riscontrati anche nei pazienti umani affetti da AD.
Per tali motivi il modello 3×Tg-AD risulta avere un buon valore predittivo a livello clinico ed è ampiamento riconosciuto come un modello di elezione per studiare gli effetti di nuove molecole di potenziale impatto terapeutico.
L'approccio farmacologico che proponiamo di seguire in questo studio è innovativo in quanto ad oggi, sebbene ci siano diverse evidenze sulla capacità della rapamicina di rallentare la progressione dell'AD, non ci sono dati in letteratura relativi all'utilizzo di everolimus, un analogo sintetico della rapamicina dotato di proprietà farmacocinetiche differenti, negli studi preclinici e clinici sull'AD. Innovativa è anche la via di somministrazione scelta (intratecale) che consentirebbe la massima biodisponibilità cerebrale della sostanza con la minore distribuzione periferica, al fine di poter ridurre la dose somministrata e gli effetti collaterali indesiderati.
I risultati di questo studio potrebbero avere, pertanto, un considerevole impatto clinico in quanto ad oggi la rapamicina e gli analoghi della rapamicina sono normalmente utilizzati come immunosoppressori pertanto il loro profilo farmacologico e tossicologico è più o meno noto. Ciò contribuisce al notevole potenziale traslazionale e terapeutico dei risultati ottenuti.