Derivati della fenantridina agiscono come potenti inibitori della PARP-1 impedendo il raggruppamento bi-focale di centrosomi soprannumerari nelle celle tumorali umane in mitosi. Il presente progetto si propone di identificare le proteine bersaglio modificate da derivati della fenantridina che causano l'esclusiva eradicazione delle cellule tumorali umane. Dall'analisi di questi studi, sarà possibile rinnovare l'approccio terapeutico nei confronti di patologie neoplastiche, confrontandosi anche con i tumori più aggressivi e limitando il danno a carico di tessuti sani. Gli studi verranno effettuati su colture cellulari tumorali umane mediante l'impiego della biologia cellulare. Questa ricerca potrebbe un profondo impatto sulla ricerca oncologica; si tratta infatti di un nuovo specifico target che permette di eradicare in modo rapido ed esclusivo le cellule cancerose senza danneggiare le cellule umane normalmente proliferanti.
L'elemento che caratterizza i tumori è la capacità delle loro cellule di replicarsi rapidamente e di proliferare, togliendo spazio vitale alle cellule sane e invadendo tessuti e organi fino a distruggerli.
Le terapie tradizionali contro il cancro si basano su agenti chimici o fisici, o su farmaci e radiazioni ionizzanti, la maggioranza dei quali sono mirati a produrre nelle cellule cancerose un danno al DNA o l'inibizione della loro replicazione. Conseguentemente, questi agenti risultano tossici non soltanto per le cellule tumorali, ma anche per quelle normali che vanno incontro a proliferazione. La tossicità nei confronti delle cellule cancerose è alquanto superiore in virtù del ritmo proliferativo più rapido, tuttavia l'instabilità genetica della maggior parte delle popolazioni cellulari maligne può rendere l'eliminazione del cancro più difficile, poiché esse diventano progressivamente eterogenee e difficilmente sensibili ai trattamenti costituiti da farmaci singoli. I farmaci attualmente impiegati in terapia si possono ulteriormente classificare in ciclo cellulare specifici e ciclo cellulare non specifici. I farmaci ciclo cellulare specifici intervengono in determinate fasi del ciclo cellulare provocando la morte cellulare. Con l'avvento delle rilevanti scoperte nel campo della biologia molecolare, è stato possibile infatti identificare, in seno alla cellula tumorale, specifici targets essenziali, legati alla replicazione. Questi targets vengono specificatamente bloccati da molecole progettate e sintetizzate in modo mirato.
Recentemente l'enorme sviluppo della chimica farmaceutica ha contribuito alla possibilità di curare e migliorare la qualità di vita di pazienti affetti da tumore. Le possibilità terapeutiche variano a seconda dei casi: esistono diversi tipi di interventi che devono essere pianificati per ogni specifica forma di tumore e stadio di sviluppo in cui esso si trova. Occorre quindi analizzare le caratteristiche citologiche e biologiche della cellula cancerosa, nel tentativo di identificare i momenti chiave della sua trasformazione maligna. Infatti la malignità può essere considerata a diversi livelli: citologico, istologico, biologico e clinico.
La farmacoresistenza intrinseca o acquisita delle cellule tumorali è la principale causa dell'insuccesso terapeutico all'inizio del trattamento o dopo una iniziale risposta alla chemioterapia. Gli inibitori delle poli (ADPR) polimerasi (PARP) potenziano gli effetti citotossici di agenti chemioterapici come i composti alchilanti. Infatti, una delle risposte immediate al danno sul DNA è la sintesi di poli (ADP) ribosio (PAR) ad opera delle PARP, componenti dei macchinari enzimatici di riparazione del DNA e substrato delle caspasi. Piccole molecole, derivati fenantrenici, che agiscono come inibitori PARP-1 sono state recentemente sperimentate per la loro potenzialità nel promuovere l'eradicazione cellulare dopo irradiazione o chemioterapia dannosa per il DNA. Il loro potenziale impiego nella terapia oncologica è basato sul ruolo che assume PARP-1 nella riparazione del DNA. L'attività di PARP-1 è inibita dalle molecole che imitano il legame del suo substrato, NAD (amido-di-nucleotide della nicotina) al sito catalitico. Tali molecole danneggiano esclusivamente le cellule tumorali umane durante la mitosi senza compromettere le cellule proliferanti normali. La fenantridina è un composto chimico sintetizzato la prima volta nel 1891 dal chimico svizzero Amé Pictet e da H. J. Ankersmit. La fenantridina è utilizzata come base dei coloranti fluorescenti che si legano al DNA, come il bromuro di etidio e lo ioduro di propidio.
Il meccanismo sul quale agiscono i derivati della fenantridina riguarda la costruzione e la stabilità del cosiddetto fuso mitotico, una struttura microtubulare sulla quale si appoggiano i cromosomi pronti per la duplicazione e per dar vita così a due cellule tumorali "figlie". I derivati della fenantridina sono in grado di provocare la distorsione del fuso mitotico prevenendo in questo modo la divisione dei cromosomi. Tali ricerche appaiono promettenti per la sintesi di nuovi farmaci che potranno sfruttare questo meccanismo per arrestare la proliferazione neoplastica e indurre l'autodistruzione delle cellule tumorali.